Identification des déterminants viraux et mécanismes moléculaires impliqués dans l’interférence du virus de la maladie de Borna avec la neurogenèse humaine

Identification of viral determinants and molecular mechanisms involved in Borna disease virus interference with human neurogenesis

• Auteur / Autrice : Chloé Scordel
• Direction : Marc Eloit, Muriel Coulpier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Microbiologie
• Date : Soutenance le 15/12/2014
• Etablissement(s) : Paris 11
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Innovation Thérapeutique : du Fondamental à l'Appliqué (Châtenay-Malabry, Haut-de-Seine ; 2000-2015)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de santé animale (Maisons-Alfort, Val de Marne)
• Jury : Président / Présidente : Noël Tordo
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Noël Tordo, Alexandra Benchoua, Cécile Lagaudrière, Daniel Gonzalez-Dunia
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Noël Tordo, Henri Agut

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules souches neurales

Développement neurologique

Virus de la maladie de Borna

Mots clés libres

Virus de la maladie de Borna

Persistance virale

Virus neurotrope

Cellules progénitrices neurales humaines

Neurogenèse GABAergique

Maladies psychiatriques

Borna disease virus

Viral persistence

Neurotropic virus

Human Neural Progenitor Cells

GABAergic neurogenesis

Psychiatric disorders

Résumé

Le virus de la maladie de Borna (BDV) est un virus persistant dans le système nerveux central responsable de troubles du comportement chez l’animal et possiblement chez l’homme. En utilisant des cellules progénitrices neurales humaines, des travaux antérieurs à mon arrivée au laboratoire ont montré que BDV altère la neurogenèse humaine. Les objectifs de ma thèse étaient d’identifier les déterminants viraux responsables de cette altération et de caractériser les mécanismes moléculaires impliqués. Nous avons montré que la phosphoprotéine (P) et la nucléoprotéine (N), mais pas la protéine X, induisent une inhibition spécifique de la neurogenèse humaine, la genèse des astrocytes n’étant pas altérée. Ensuite, focalisant notre étude sur P, nous avons montré qu’elle affectait particulièrement la genèse des neurones GABAergiques. La caractérisation moléculaire a ensuite révélé une diminution de l’expression de gènes impliqués dans la spécification (ApoE et Noggin) et dans la maturation (SCG10/Stathmin2 et TH) neuronale. En conclusion, nos résultats démontrent, pour la première fois, qu’une protéine virale perturbe la neurogenèse GABAergique humaine, un processus connu pour être dérégulé dans certaines maladies psychiatriques. Ils améliorent ainsi notre compréhension de la pathogenèse de ce virus persistant et de son rôle possible dans les maladies psychiatriques chez l’homme.

Borna disease virus (BDV) is a persistent neurotropic virus causing neurobehavioral disorders in animals and possibly humans. Using human neural progenitor cells, it had been shown, before my arrival in the laboratory, that BDV induces an alteration in human neurogenesis. Here, we aimed at identifying the viral determinants involved in BDV-induced impairment of neurogenesis and at characterizing the underlying molecular mechanisms. We demonstrated that the phosphoprotein (P) and the nucleoprotein (N), but not the X protein, reduce neurogenesis. Focusing on the role of P, we evidenced an impairment of GABAergic neurogenesis. Then, seeking for the molecular mechanisms responsible for P-induced inhibition of neurogenesis, we showed that it induces a decrease in the expression of cellular factors involved in either neuronal specification (ApoE, Noggin) or maturation (SCG10/Stathmin, TH). Thus, in this study, we demonstrated for the first time that a viral protein is capable of inhibiting GABAergic neurogenesis, a process that is dysregulated in some psychiatric diseases. Our results improve our understanding of the pathogenesis of this persistent neurotropic virus and of its possible role in psychiatric disorders.