Nanoparticules d’Adénosine –Squalène et ischémie cérébrale : caractérisation du passage de la Barrière Hémato-Encéphalique, efficacité pharmacologique et théranostic

Squalenoyl-Adenosine Nanoparticles and cerebral ischémia : characterization of the passage of the Blood-Brain Barrier, pharmacological efficacy and theranostic

• Auteur / Autrice : Alice Gaudin
• Direction : Patrick Couvreur, Karine Andrieux
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacotechnie et biopharmacie
• Date : Soutenance le 17/11/2014
• Etablissement(s) : Paris 11
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Innovation Thérapeutique : du Fondamental à l'Appliqué (Châtenay-Malabry, Haut-de-Seine ; 2000-2015)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Galien Paris-Saclay (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 1998-....)
• Jury : Président / Présidente : Yves Agid
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Karine Andrieux, Yves Agid, Maria Blanco-Pietro, Myriam Bernaudin, Dominique Lesuisse, Yilmaz Çapan, Sinda Lepêtre-Mouelhi
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Maria Blanco-Pietro, Myriam Bernaudin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Barrière hématoencéphalique

Maladies cérébrovasculaires

Adénosine

Nanomédecine

Mots clés libres

Nanomédecine

Squalène

Adénosine

Accidents vasculaires cérébraux

Traumatisme de la moelle épinière

Barrière hémato-encéphalique

Nanomedicine

Squalene

Adenosine

Stroke

Spinal cord injury

Blood-brain barrier

Résumé

L’objectif de ces travaux de thèse, inscrits dans le projet ERC Advanced Grant «TERNANOMED», était de développer un nanomédicament squalèné à base d’adénosine (NPs d’AdSQ) pour le traitement des accidents vasculaires cérébraux et des traumatismes de la moelle épinière. La première partie de ce travail décrit la préparation et la caractérisation des NPs d’AdSQ, et la mise en évidence d’une activité thérapeutique spectaculaire dans des modèles pré-cliniques d’ischémie cérébrale et de neurotrauma. Afin de mieux comprendre le mécanisme d’action des NPs, la deuxième partie de cette thèse a été consacrée à l’étude détaillée de la transcytose des NPs à travers la barrière hémato-encéphalique, et a permis de démontrer le désassemblage des NPs au sein des cellules endothéliales. Cette étude confirme que l’action des NPs d’AdSQ résulte en premier lieu d’une activité vasculaire via l’amélioration de la microcirculation, et dans un second temps, permet la protection des neurones, vraisemblablement grâce au couplage neurovasculaire et à l’action pléiotropique et multi-cibles de l’adénosine. La troisième partie de ce travail de thèse avait pour but de décrire en détail le profil pharmacocinétique et la biodistribution des NPs d’AdSQ à l’aide de techniques innovantes de radiomarquage. Enfin, une dernière partie présente des résultats préliminaires sur le développement d’un outils théranostic via l’encapsulation d’USPIO comme agent de contraste IRM au sein des NPs d’AdSQ. Dans son ensemble, ce travail de thèse a permis d’établir les fondements de l’extension de la plateforme de «squalènisation» au traitement des pathologies du système nerveux central.

This PhD work, as a part of the ERC Advanced Grant project «TERNANOMED», aimed at developing a squalenoyl nanomedicine of adenosine (SQAd NAs), for the treatment of stroke and spinal cord injury (SCI). The first part of this research was dedicated to the preparation and characterization of SQAd NAs, and highlighted their dramatic therapeutic activity in pre-clinical models of cerebral ischemia and SCI. To further understand the mechanism of action of these NAs, the second part of this thesis was devoted to the detailed study of their transcytosis across the Blood-Brain Barrier. It was shown that the NAs were disassembled inside the endothelial cells, confirming that the pharmacological mechanism of the SQAd NAs action appeared to be a primary vascular protection via the improvement of microcirculation, leading to a secondary neuronal preservation, likely thanks to neurovascular coupling and to the pleiotropic multitargeted abilities of adenosine. The third part of this work aimed to describe the pharmacokinetic profile and tissue distribution of SQAd NAs, thanks to innovative techniques of radiolabeling. Finally, the fourth part presented preliminary results on the development of a theranostic tool, by incorporating USPIO as a MRI contrast agent inside the SQAd NAs. Overall, this PhD work established the foundation to the extension of the squalenoylation platform to the treatment of neurological diseases.