Synthèse sélective de γ-amino acides cyclobutaniques : préparation de nouveaux organogélateurs peptidiques

Selective Synthesis of cyclobutanic γ-amino acids : preparation of new peptidic organogelators

• Auteur / Autrice : Hawraà Awada
• Direction : David Aitken, Ali Hachem
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 05/12/2014
• Etablissement(s) : Paris 11 en cotutelle avec Université Libanaise. Faculté des Sciences (Beyrouth, Liban)
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Chimie de Paris-Sud (Orsay, Essonne ; 2006-2015)
• Partenaire(s) de recherche : Institut : Institut de chimie moléculaire et des matériaux d’Orsay (Orsay, Essonne ; 2006-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Chimie de Coordination Inorganique et Organométallique (Baabda, Liban)
• Jury : Président / Présidente : Daoud Naoufal
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : David Aitken, Ali Hachem, Daoud Naoufal, Olivier Piva, Mahmoud Faraj, Sami Tlais, Auguste Aligny d', Ogaritte Yazbeck
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Olivier Piva, Mahmoud Faraj

Mots clés

Mots clés contrôlés

GABA

Oligomères

Acides aminés

Photochimie organique

Mots clés libres

GABA analogue

Aminoacide

Méthode de synthèse

Photocycloaddition

Résolution chirale

Couplage peptidique

Oligomère

Auto-assemblage

GABA analogue

Amino acids

Synthetic methods

Photocycloaddition

Chiral resolution

Peptide coupling

Oligomer

Self-assembly

Résumé

L’acide γ-aminobutyrique ou GABA est le principal neurotransmetteur inhibiteur présent dans le système nerveux central (CNS). Afin d’obtenir un nouveau dérivé cyclobutanique du GABA, le cis-3,4CB-GABA, sous forme énantiomériquement pure, deux stratégies de synthèses efficaces et reproductibles ont été mises au point. Ces deux voies de synthèse impliquent toutes les deux une étape-clé de photocycloaddition [2+2] qui permet de créer le cycle à 4 chaînons. La première consiste en une homologation de l’acide cis-2-aminocyclobutanique (cis-ACBC), et la deuxième est une synthèse multi-étape qui utilise le caprolactame comme composé de départ.D’autre part, grâce à une synthèse stéréosélective du (1R,2S)-cis-2,3CB-GABA, quelques oligomères C- et N-protégés – di, tri, et tétra-peptides – de cet aminoacide ont été préparés. Ceux-ci ont été caractérisés par les techniques de RMN 1D et 2D, IR, RX. Les analyses ont montré qu’il n’existe pas d’interactions non-covalentes (liaisons hydrogène) inter-résidu au sein de ces structures moléculaires. En revanche, la propriété de gélification de ces oligomères dans différents solvants organiques a été mise en évidence. Des solutions et des gels formés à partir de ces peptides ont été analysés par microscope électronique à balayage et des clichés ont été obtenus montrant une organisation du dipeptide et du tetrapeptide en fibrilles. Le tripeptide lui n’a présenté aucun assemblage intermoléculaire régulier.

The γ-aminobutyric acid (GABA) is the major inhibitory neurotransmitter in the central nervous system (CNS). In order to obtain new enantiomerically pure cyclobutanic derivative of GABA, the cis-3,4CB-GABA, two efficient synthetic strategies have been established. Both synthetic routes employed a photocycloaddition [2 +2] protocol, which provided the cyclobutanic ring. The first route involved the homolgation of the cis-2-aminocyclobutanecarboxylic acid (cis-ACBC), whereas the second route is a multi-step synthesis using caprolactam as starting material.On the other hand, the (1R,2S)-cis-GABA-2,3CB was synthetized, and a series of N- and C-protected oligomers of di, tri, and tetrapeptides of this amino acid were prepared. These oligomers were characterized by NMR (1D and 2D) techniques, IR, and X-ray. The analyses have shown that there are no non-covalent interactions (hydrogen bonds) between the residues of each oligomers. However, the gelation property of these oligomers in various organic solvents was demonstrated. Solutions and gels formed from these peptides were analyzed by scanning electron microscopy, and the obtained images showed a fibrous organization of the di- and tetrapeptide, while the tripeptide showed no regular intermolecular assembly.