Bases génétiques des granulomatoses du déficit immunitaire commun variable

• Auteur / Autrice : David Boutboul
• Direction : Claire Fieschi
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie des cellules sanguines
• Date : Soutenance en 2014
• Etablissement(s) : Paris 7
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Thomas Papo
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Boris Bienvenu
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sandra Weller, Michel Cogné

Mots clés

Mots clés contrôlés

Polymorphisme de nucléotide simple

Phénotype

Agammaglobulinémie

Auto-immunité

Granulomatose septique chronique

Déficit immunitaire commun variable

Résumé

Le déficit immunitaire commun variable (DICV) est le déficit immunitaire symptomatique le plus fréquent de l'adulte. De cause inconnue, il est caractérisé par un défaut de production d'immunoglobulines associé à un ensemble hétérogène de manifestations cliniques comprenant des infections ainsi que des complications autoimmunes et lymphoprolifératives. Les granulomatoses constituent une des complications lymphoprolifératives et sont caractérisées par l'infiltration d'un ou plusieurs organes par des structures histologiques composées de macrophages activés entourés d'une couronne lymphocytaire. La granulomatose du DICV est d'étiologie inconnue. Nous avons caractérisé le phénotype de 59 patients atteints de granulomatose et montré qu'il s'agissait d'un groupe homogène présentant un déficit immunitaire sévère. Nous avons montré que la présence du polymorphisme +488A du gène du TNFA était associé à la survenue d'une granulomatose au cours du DICV. Nous avons étudié la prévalence des polymorphismes rs2076530 du gène BTNL2 et rs1049550 du gène ANXAll associés à la survenue d'une sarcoïdose et montré que ceux-ci n'étaient pas associés à la granulomatose du DICV. Nous avons enfin fait l'hypothèse que certaines mutations hypormorphes touchant des gènes responsables de déficits immunitaires pédiatriques pouvaient être responsables de formes monogéniques de DICV avec granulomatose et ainsi mis en évidence une mutation faux sens p. S94T du gène IL2RG chez un patient atteint d'une granulomatose liée à une maladie de Whipple ainsi que deux mutations hétérozygotes faux sens (p. S676R et p. Q242R) de RAGI chez deux patients atteints de DICV avec granulomatose et lymphome.

Common variable immunodeficiency (CVID) is the most frequent primary immune deficiency in adults. It encompasses a broad spectrum of clinical manifestations including infectious, autoimmune and lymphoproliferative complications. Granulomatous disease, defined by nodal or extranodal non-caseating granulomas, belongs to lymphoproliferative complications and remains of unknown etiology. We analyzed the clinical and biological phenotype of 59 patients with CVID-associated granulomatous disease and showed that they belonged to a highly homogeneous subgroup with severe immune deficiency. We also showed a strong association between granulomatous disease and a SNP located at position 488 of the TNFA gene. We failed to demonstrate any statistical association with two SNPs in the BTN L2 and ANXA 11 genes recently linked to sarcoidosis occurrence. We hypothesized that hypomorphic mutations of SCID genes could be responsible for some cases of granulomatous-associated CVID and identified an IL2 RG mutation in a patient with Tropheryma Whipplei infection and two heterozygous RAG 1 mutations in two patients with lymphoma. All mutations were previously undescribed missense mutations and resulted in hypomorphic alleles.