Molecular mechanisms of regulation of chronic immune activation in siv-infected african green monkeys

• Auteur / Autrice : Simon Jochems
• Direction : Michaela Muller-Trutwin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Virologie
• Date : Soutenance en 2014
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cercopithecus aethiops

Inflammation

Cellules dendritiques

Immunité innée

immunologie

Infections à VIH

Résumé

L'inflammation chronique et l'activation immunitaire (AI) sont au sein de progression au sida dans le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) chez l'homme et le virus simien de l'immunodéficience (SIV) chez les macaques (MAC). Les infections SIV chez les hôtes naturels (comme singe vert (AGM)) sont non-pathogènes. Les hôtes naturels sont capables de réguler d'inflammation à la fin de l'infection aiguë par des mécanismes inconnus. Nous avons observé une initiation du contrôle de l'inflammation dans les AGM autour du pic de l'infection, plus tôt que ne le pensait précédemment. L'interféron de type I (IFN-I) réponse sur la rencontre SIV a diminué au cours de la phase aiguë de l'infection SIVagm à façon transitoire, montrant qu'un défaut IFN ne explique l'absence de AI chronique. En outre, nous avons découvert que pDC de l'AGM, mais pas de MAC, expriment des niveaux faibles de CD4 et sont principalement CCR5-. Malgré cette expression réduite, les pDC de l'AGM ont été infectées à des niveaux élevés, similaires à ceux trouvés dans les MAC. Nous avons montré que l'infection SIV induit des changements dynamiques de méthylation d'ADN dans des AGM et MAC, avec des cinétiques différentes de la méthylation dans les MAC et des AGM. Analys( de l'enrichissement fonctionnel a montré que les gènes liés à le facteur de transcription TRIM28, ont été enrichies parmi les DMG. Intégration avec des données de transcriptomique a identifié gènes qui étaient méthylation différentielle et exprimés de manière différentielle après l'infection SIV. Gènes cibles potentiels, tels que IRF4, PRKAG2, PLAGL1 et IGF2R ont été identifiés, ce qui pourrait améliorer la compréhension de la pathogenèse du VIH.

Chronic inflammation and immune activation (IA) drive progression to AIDS in human immunodeficiency virus (HIV) infections in humans and simian immunodefiency virus (SIV) infections in macaques (MACs). Studying non-pathogenic (SIV) infections in natural hosts, such as African green monkeys (AGMs), has contributed to acknowledging the importance of immune activation in the progression to AIDS. Natural hosts are capable of downmodulating inflammation by the end of acute SIV infection by unknown mechanisms. Several non-mutually exclusive hypotheses could explain this downmodulation of IA in AGMs: We observed an initiation of the control of inflammation in AGMs around the peak of infection, earlier than previously appreciated. The type I interferon (IFN-I) response upon SIV encounter was decreased during the acute phase of SIVagm infection, but only transiently, showing that an IFN-I producing defect does not underlie the absence of chronic IA in AGMs. Moreover, the IFN-I response to herpes simplex virus was increased. Furthermore, we discovered that pDCs of AGMs, but not macaques (MACs), express low levels of CD4 and are predominantly not expressing CCR5. Despite this reduced expression of SIV receptor and co-receptor, pDCs of AGMs were infected at high levels, similar to those found in MACs. We showed that SIV infection induces dynamic DNA methylation changes in AGMs and MACs, with different kinetics of methylation in MACs and AGMs. Functional enrichment analysis showed that genes that can be bound by the transcription factor TRIM28, which can alter DNA methylation, were enriched among the DMGs. Integration with transcriptomics data identified 29 and 17 genes that were differentially methylated and differentially expressed after SIV infection in MACs and AGMs, respectively. Potential target genes, such as IRF4, PRKAG2, PLAGL1 and IGF2R were identified, which could further the understanding of HIV pathogenesis.