Diagnostic précoce de l'infection au Fusarium et biomarqueurs de prédisposition aux lymphomes non Hodgkiniens

Early diagnosis of Fusarium Infection and Biomarker of susceptibility in Non-Hodgkin Lymphoma

• Auteur / Autrice : Fan Yang
• Direction : Anne Janin, Weili Zhao
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Hématologie et oncologie
• Date : Soutenance en 2014
• Etablissement(s) : Paris 7 en cotutelle avec Shanghai Jiao Tong University

Mots clés

Mots clés contrôlés

Glutathione transferase

Fusarium

Transplantation de cellules souches hématopoïétiques

Transplantation hétérologue

Lymphome malin non hodgkinien

Résumé

PARTIE 1 : Nous rapportons les caractéristiques cliniques et pathologiques de deux patients d'une infection à Fusarium. Les biopsies cutanées précoces montraient l'implication des microvaisseaux avec des hyphes et de la thrombose. L'infection à Fusarium a été confirmée par la culture de la peau. La présence des hyphes au sein de thrombus des microvaisseaux cutanés étaient très évocatrice d'une infection fongique disséminée. Dans des biopsies cutanées précoces de patients immunodéprimés, la présence d'une thrombose vasculaire suggère un diagnostic précoce d'une infection fongique et peut aider à débuter un traitement spécifique sans délai pour ces infections potentiellement mortelles. PARTIE 2 :Nous avons étudié le lien entre les polymorphismes du gène GSTT1 et la réponse aux hydrocarbonates aromatiques polycycliques des lymphocytes (PAH). En néoplasie, une augmentation du risque pour les lymphomes a été étudiée dans des cas GSTT1 négatifs. L'expression du gène et de la protéine GSTT1 sont bas chez les patients GSTT1 délétés en cohérence avec les profils d'activation du cycle de régulation des gènes. En reproduisant l'exposition, les lymphocytes tumoraux B et T ont une augmentation des dommages de l'ADN et une prolifération cellulaire. De plus, l'expression de GSTT1 retarde la formation de tumeur xénogreffée dans les souris nude. En situation non neoplasique, quand les le zebrafish est exposé au benzopyrène, l'inhibition de l'expression du GSTT1 accroît la prolifération des lymphocytes normaux. Nos résultats suggèrent que la déletion de GSTT1 prédispose génétiquement au lymphome, en particulier en interagissant avec les polluants environnementaux contenant PAH.

PPART I: We report the clinical and pathological features of two patients with initial Fusarium infection. Cutaneous early biopsies showed microvessel involvement with hyphae and thrombosis. Fusarium infection was confirmed by skin culture. Hyphae within a microvessel thrombus in the skin were highly suggestive of disseminated fungal infection. In early cutaneous biopsies of immunocompromised patients, the presence of cutaneous vessel thrombosis can suggest an early diagnosis of fungal infection and may help to start specific therapy without delay for these life-threatening infections. PART II: We investigated the molecular connection of the genetic polymorphism of GSTT1 to the response of lymphocytes to polycyclic aromatic hydrocarbons (PAH). In neoplastic situation, an increased risk for lymphoma was observed in individuals with GSTT1-null genotype. GSTT1 gene and protein expression were accordingly decreased in GSTT1-deleting patients, consistent with activated profile of cell cycle regulation genes. Mimicking environmental exposure, malignant B- and T-lymphocytes presented increased DNA damage and cell proliferation, which were counteracted by ectopic expression of GSTT1. Moreover, GSTT1 expression retarded xenograft tumor formation in nude mice. In non-neoplastic situation, when zebrafish was exposed to Benzo(a)pyrene, molecular silencing of gsttl enhanced the proliferation of normal lymphocytes. Our findings suggested that GSTT1 deletion is related to genetic predisposition to lymphoma, particularly interacting with environmental pollutants containing PAH.