Physiologie et rôle de l'hepcidine dans des pathologies hépatiques et rénales : Implication de BMP6 dans l'hémochromatose héréditaire : Régulation du métabolisme du fer intra-rénal : Protection contre les infections urinaires

• Auteur / Autrice : Dounia Houamel
• Direction : Carole Beaumont, Karim Zoubida
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire
• Date : Soutenance en 2014
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Rein

Escherichia coli

Fer

Hepcidines

Résumé

Le fer est un élément essentiel pour la plupart des formes de vie, mais le fer en excès devient toxique. L'hepcidine, un peptide antimicrobien, synthétise principalement par le foie, est le régulateur de de l'homéostasie du fer. L'hepcidine agit en inhibant l'absorption intestinale du fer et son recyclage par les macrophages. La régulation de la synthèse de l'hepcidine est extrêmement complexe et répond à de multiples stimuli. En effet, l'hepcidine est stimulée par le fer et l'inflammation, et elle est réprimée par la carence en fer et par toutes les situations qui stimulent l'activité erythropoïétique. La voie de régulation la mieux caractérisée est la voie BMP6/SMADS. Dans ce travail, nous nous sommes intéressés à la régulation de la synthèse de l'hepcidine et son rôle dans différentes situations physiologiques et physiopathologiques : 1 - rôle du BMP6 dans l'hemochromatose hereditaire (hh) chez l'homme. L'HH est caractérisée par une surcharge en fer qui peut être à l'origine de complications graves. Notre travail décrit pour la première fois l'implication du gène bmp6 dans le développement de surcharges en fer chez l'homme. 2 - le rein a longtemps été négligé pour son rôle dans l'homéostasie du fer. Nos résultats indiquent que le rein est capable de synthétiser l'hepcidine et que cette production locale de l'hepcidine pourrait jouer un rôle essentiel dans le controle du fer renal et urinaire. 3- le rôle physiologique de l'hepcidine dans les infections urinaires (iu) a été étudié. Nos résultats indiquent que l'hepcidine participe à la défense antibactérienne rénale, et suggèrent que UPEC peut réprimer la production rénale de l'hepcidine pour échapper aux défenses de l'hôte.

Iron is an essential element for nearly every living organism, but excessive iron accumulation is highly toxic. Hepcidin, an antimicrobial peptide synthesized mainly in the liver, is the key regulator of iron homeostasis. Hepcidin controls the major fluxes of iron by inhibiting the intestinal iron absorption and the delivery of recycled iron from macrophages. Hepcidin synthesis is highly complex and modulated by different stimuli. Indeed, hepcidin is stimulated by iron and inflammation, and is repressed by iron deficiency and all situations that stimulate erythropoietic activity. The best-characterized regulatory pathway of hepcidin expression is theBMP6/SMADS signaling. Herein, we studied the regulation of hepcidin synthesis and its role in various physiological and pathophysiological situations: 1 - involvement of BMP6 in hereditary hemochromatosis (hh) in humans. Hh is characterized by abnormal iron loading in parenchyma leading to serious complications. Our study describes for the first time the involvement of bmp6 gene in the development of iron overload in humans. 2 - the role of kidney in iron homeostasis has long been overlooked. Our results indicate that the kidney is able to synthesize hepcidin and that local hepcidin synthesis may play a key role in the control of renal and urinary iron content. 3 - the physiological role of hepcidin in urinary tract infection (uti) has been studied. Our findings indicate that hepcidin participates to renal antibacterial defense and suggest that upec may repress renal production of hepcidin to evade renal host defenses.