Etude des mécanismes impliqués dans l'hématopoièse extra-médullaire dans les myélofibroses primaires et secondaires

Study of the mechanisms involved in the circulation and the homing of hematopoïetic stem cells in the primary and secondary myelofibrosis

• Auteur / Autrice : Hadjer Abdelouahab
• Direction : Fawzia Louache, William Vainchenker
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Hématologie et oncologie
• Date : Soutenance en 2014
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Kinase Janus-2

Récepteurs CXCR4

Myélofibrose primitive

Résumé

Les myélofibroses (MF) primaires et secondaires sont des néoplasmes myéloprolifératifs (NMP) rares et complexes. Elles se caractérisent par une fibrose médullaire et une mobilisation constitutive des cellules souches et des progéniteurs hématopoïétiques (CSPH) associée à une hématopoïèse extra-médullaire (HEM) dans le foie et la rate. Les MF se caractérisent également par un statut mutationnel complexe. JAK2V617F et MPLW515 sont les principales mutations sur les molécules de signalisation. Elles entraînent une activation constitutive des voies de signalisation. Au cours de ce travail, nous avons étudié le rôle du couple CXCL12/CXCR4 dans la mobilisation constitutive des CSPH et dans la progression de l'HEM dans les MF. Nos résultats montrent que les cellules CD34+ de patients MF se caractérisent par une forte réponse chimiotactique à CXCL12. Cette forte migration ne corrèle pas avec une forte expression de CXCR4, mais semble corréler avec une activation des voies de signalisation. Nos résultats montrent également que les voies de signalisation de l'axe CXCL12/CXCR4 et des cytokines sont synergiques dans le chimiotactisme cellulaire. Nous avons également démontré que le traitement des patients MF avec des inhibiteurs de JAK2 mobilisait les cellules CD34+ dans le sang périphérique. Enfin, l'inhibition de CXCR4 réduit la migration des cellules CD34+ MF en réponse à CXCL12 et induit une diminution de l'HEM dans deux modèles murins de MF. L'ensemble de ces résultats suggère que la mobilisation constitutive des CSPH et l'HEM dans les MF sont dépendantes de la signalisation de CXCL12/CXCR4.

Primary and secondary myelofibrosis (MF) are rare and complex myeloproliferative neoplasms (MPN). They are characterized by medullary fibrosis and constitutive mobilization of stem cells and hematopoietic progenitors (HSPC), associated with extramedullary hematopoiesis in the liver and spleen. MF are also characterized by a complex mutational profile with JAK2V617F and MPLW515 being the main mutations in signaling molecules, leading to constitutive activation of signaling pathways. During this work, we have studied the role of CXCL12/CXCR4 in the constitutive HSPC mobilization and in the progression of the EMH in MF. Our results have shown that CD34+ MF patient cells are characterized by a strong chemotactic response to CXCL12 in vitro. This strong migration did not correlate with a high CXCR4 membrane expression, but seems correlated with activation of signaling pathways. Our results further demonstrated that the signaling pathways of CXCL12/CXCR4 and cytokines/cytokine receptors were synergistic in the chemotactic responses of cells to CXCL12. Furthermore, treatment MF patients with JAK2 inhibitors mobilizes CD34+ cells in peripheral blood. Finally, CXCR4 inhibition reduced the migration of MF CD34 cells in response to CXCL12 and induced a decrease in EMH in two mouse models of MF. Altogether, these resulb suggest that the constitutive HSPC mobilization and EMH in MF depend on CXCL12/CXCR4 signaling.