Thèse soutenue

Etude des mécanismes impliqués dans l'hématopoièse extra-médullaire dans les myélofibroses primaires et secondaires
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Auteur / Autrice : Hadjer Abdelouahab
Direction : Fawzia LouacheWilliam Vainchenker
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Hématologie et oncologie
Date : Soutenance en 2014
Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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Les myélofibroses (MF) primaires et secondaires sont des néoplasmes myéloprolifératifs (NMP) rares et complexes. Elles se caractérisent par une fibrose médullaire et une mobilisation constitutive des cellules souches et des progéniteurs hématopoïétiques (CSPH) associée à une hématopoïèse extra-médullaire (HEM) dans le foie et la rate. Les MF se caractérisent également par un statut mutationnel complexe. JAK2V617F et MPLW515 sont les principales mutations sur les molécules de signalisation. Elles entraînent une activation constitutive des voies de signalisation. Au cours de ce travail, nous avons étudié le rôle du couple CXCL12/CXCR4 dans la mobilisation constitutive des CSPH et dans la progression de l'HEM dans les MF. Nos résultats montrent que les cellules CD34+ de patients MF se caractérisent par une forte réponse chimiotactique à CXCL12. Cette forte migration ne corrèle pas avec une forte expression de CXCR4, mais semble corréler avec une activation des voies de signalisation. Nos résultats montrent également que les voies de signalisation de l'axe CXCL12/CXCR4 et des cytokines sont synergiques dans le chimiotactisme cellulaire. Nous avons également démontré que le traitement des patients MF avec des inhibiteurs de JAK2 mobilisait les cellules CD34+ dans le sang périphérique. Enfin, l'inhibition de CXCR4 réduit la migration des cellules CD34+ MF en réponse à CXCL12 et induit une diminution de l'HEM dans deux modèles murins de MF. L'ensemble de ces résultats suggère que la mobilisation constitutive des CSPH et l'HEM dans les MF sont dépendantes de la signalisation de CXCL12/CXCR4.