Régulations et fonctions biologiques du co-activateur transcriptionnel CRTC1 dans l'épithélium colique : implication dans l'expression de gènes pro-tumoraux en réponse aux PGE2

Regulations and biological functions of the co-activator CRTC1 in colon epithelium : involvement in pro-tumoral genes expression in response to PGE2

• Auteur / Autrice : Yoann Schumacher
• Direction : Catherine Postic
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Métabolisme énergétique et régulations nutritionnelles
• Date : Soutenance en 2014
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Modèles animaux de maladie humaine

Cyclooxygenase 2

métabolisme

Transactivateurs

Cellules épithéliales

Tumeurs colorectales

Résumé

Mis en évidence comme co-activateur de CREB, CRTC1 a été impliqué dans plusieurs fonctions neuronales en raison de son expression prédominante dans le cerveau. Cependant, des publications récentes montrent que CRTC1 est activé de manière aberrante dans un nombre croissant de pathologies chez l'Homme. Dans cette étude, nous montrons que les quantités protéiques et l'activité de CRTC1 sont augmentées dans des modèles murins de cancer colorectaux (CRC) de forme sporadique (souris APCmin/+) ou associée à la colite (souris AOM/DSS) et dans des échantillons de tumeurs de patients souffrant de CRC, comparativement à la muqueuse adjacente normale. Parmi les signaux qui pourraient activer CRTC1 au cours de la tumorigenèse colique, nous montrons qu'un traitement avec un inhibiteur de COX-2 réduit la quantité nucléaire de CRTC1 actif dans les tumeurs des souris APCmin/+ et AOM/DSS. De plus, un traitement aux PGE2, sur des lignées cellulaires issues d'adénocarcinomes coliques humains, induit via EP1 et EP2, la déphosphoration et la translocation nucléaire de CRTC1 conduisant à une augmentation de son activité transcriptionnelle. Cet effet est médié par l'activation de la calcineurine et de la PKA. L'identification du programme transcriptionnel stimulé par l'activation de CRTC1 durant la tumorigenèse colique, révèle plusieurs gènes cibles pro-tumoraux de CRTC1 (NR4A2, COX-2, AREG, IL-6). Enfin, nous démontrons que l'activité des promoteurs de COX-2, AREG et l'IL-6 induite par CRTC1 est dépendante des facteurs de transcription CREB et AP-1. En conclusion, notre étude met en évidence CRTC1 comme un médiateur des PGE2 et dévoile le rôle de sa dérégulation dans le cancer colorectale.

First identified as a dedicated CREB co-activator, CRTC1 has been widely implicated in varions neuronal functions due to its predominant expression in the brain. However, recent evidences converge to indicate that CRTC1 is aberrantly activated in an expanding number of adult malignancies. In this study, we provide strong evidences of enhanced CRTC1 protein content and transcriptional activity in mouse models of sporadic (APCmin/+ mice) or colitis¬associated colon cancer (AOM/DSS treated mice), and in human colorectal tumors specimens compared with adjacent normal mucosa. Among signals that could activate CRTC1 during colonie carcinogenesis, we demonstrate that treatment with COX2 inhibitors reduced nuclear active CRTC1 levels in colonie tumors of APCmin/+ or AOM/DSS mice. In accordance, PGE2 exposure to human colon cancer cell lines promoted CRTC1 dephosphorylation and parallel nuclear translocation, resulting in enhanced CRTCI transcriptional activity, through EP I and EP2 receptors signaling and consecutive calcineurin and PKA activation. Identification of the transcriptional program triggered by enhanced CRTC1 expression during colonie carcinogenesis, revealed some notable pro-tumorigenic CRTCI target genes including NR4A2, COX2, AREG and IL-6. Finally, we demonstrate that COX2, AREG and IL-6 promoter activities triggered by CRTCI are dependent on functional API and CREB transcriptional partners. Overall, our study establishes CRTC1 as new mediator of PGE2 signaling, unravels the role of its dysregulation in colon cancer and strengthens its use as a bona fide cancer marker.