Analyse de la conformation locale des structures protéiques : irrégularités des feuillets béta, modifications post-traductionnelles et flexibilité

Analysis of local conformation of protein structures : beta-sheets irregularities, posttranslational modifications and flexibilities

• Auteur / Autrice : Pierrick Craveur
• Direction : Alexandre de Brevern
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : [Bioinformatique, Analyse de génome et modélisation]
• Date : Soutenance en 2014
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Simulation de dynamique moléculaire

Annotation de séquence moléculaire

Maturation post-traductionnelle des protéines

Conformation des protéines

Structure secondaire des protéines

Résumé

J'ai basé mon travail sur une représentation des protéines développée au laboratoire : l'alphabet structural des Blocs Protéiques (BPs). Cet alphabet permet de décrire et d'étudier les conformations locales composant les structures des protéines. Grâce à cette représentation j'ai pu m'intéresser, dans un premier temps, à l'étude structurale d'irrégularités observées au sein des feuillets 13, les β-bulges. Ils sont décrits dans la littérature comme conservés au sein des familles protéiques et impactant la structure, et la fonction des protéines. J'ai cherché à répondre à la question : les 13-bulges sont-ils réellement conservés au sein de repliements homologues ? Dans un second temps, je me suis intéressé aux modifications post-traductionnelles (PTMs) qui par essence correspondent à des modifications très diverses des résidus protéiques. Ces PTMs sont de plus en plus étudiées dans le contexte structural, et leur impact sur la flexibilité est de plus en plus pointé du doigt. J'ai ainsi développé une base de données qui répertorie les structures contenant des modification: annotées comme PTMs. Grâce à ces données j'ai essayé de répondre à la question : les PTMs ont-elles un effet sur la structure des protéines ? Cet effet impact-il globalement ou localement la structure des protéines ? Enfin dans la dernière partie de ma thèse, je me suis intéressé à la corrélation entre les conformations locales et la flexibilité du squelette polypeptidique. Par le biais de nombreuses simulations de dynamique moléculaire, j'ai cherché à quantifier cette corrélation, de manière systématique, puis au regard de la présence de β-bulges et de sites de PTMs. Ces derniers travaux amèneront un nouveau regard sur la méthode de prédiction de la flexibilité développée au laboratoire.

I based my work on a representation of proteins developed in the laboratory: the structural alphabet of Protein Blocks (PBs). This alphabet is used to describe and study the local conformations of protein structures. With this representation I have firstly studied the structural irregularities observed in the 13 sheets, the β-bulges. They are described in the literature as conserved among protein families and impacting the structure and function of proteins. I tried to answer the question: are the β-bulges actually conserved within homologs folds? In a second time, I studied the post-translational modifications (PTMs), which essentially correspond to very different modifications of the protein residues. These PTMs are increasingly studied in the structural context, and their impact on the flexibility is more pointed. I have developed a database that curates the structures containing annotated modifications as PTMs. With this data I have tried to answer the question: Did the PTMs affect protein structure? This effect is global or local in protein structure? Finally in the last part of my thesis, I studied the correlation between local conformations and flexibility of the polypeptide backbone. Through numerous molecular dynamics simulations, I have attempted to quantify this correlation, systematically, and in view of the presence of β-bulges and PTMs sites. These works bring a new look on the prediction method developed in the laboratory flexibility.