ATM et régulation du stress oxydatif

• Auteur / Autrice : Guillaume Rieunier
• Direction : Marc-Henri Stern
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Hématologie et oncologie
• Date : Soutenance en 2014
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Mutation faux-sens

Stress oxydatif

génétique

Ataxie-télangiectasie

Réparation de l'ADN

Altération de l'ADN

Résumé

Ataxia Telangiectasia (A-T) is a rare disorder inherited in an autosomal recessive manner, characterized by cerebellar ataxia, telangiectasia, immune defect, chromosomal instability, radiosensitivity and cancers predisposition. A-T is caused by biallelic inactivation in ATM gene which encodes the ATM kinase. ATM can be activated by DNA damage and by oxidative stress and coordinates the cellular response to different stress through its roles in several metabolic pathways. We analyzed 3 series of A-T patients bearing ATM missense mutations. Analyses of ATM expression, localization and kinase activity in these patients allowed A-T diagnosis confirmation and raised new questions on the importance of ATM cytoplasmic fraction. Oxidative stress regulation analysis in atypical A-T patients led us to i) describe new active ATM cytoplasmic foci, ii) show ATM interaction with OXR1, an oxidative stress modulator, in these foci and iii) show the importance of this interaction for ROS homeostasis maintenance and for cell survival.

L'Ataxie Télangiectasie (A-T) est une maladie autosomale récessive rare caractérisée par une ataxie cérébelleuse, des télangiectasies, un déficit immunitaire, une instabilité chromosomique, une radiosensibilité et une prédisposition aux cancers. L'A-T est causée par une inactivation biallélique du gène ATM qui code pour la protéine kinase ATM. ATM peut être activé par des dommages à l'ADN et par un stress oxydatif et coordonne ainsi la réponse cellulaire à différents stress en participant à plusieurs voies métaboliques. Nous avons analysé 3 séries de patients A-T porteurs de mutations faux-sens pour ATM. La caractérisation de l'expression, de la localisation et de l'activité kinase d'ATM dans ces patients a permis de confirmer le diagnostic d'A-T et de poser de nouvelles questions sur l'importance de la fraction cytoplasmique d'ATM. L'étude de la régulation du stress oxydatif chez des patients A-T atypiques nous a permis i) de décrire de nouveaux foyers cytoplasmiques d'ATM actif, ii) de montrer l'interaction d'ATM avec un modulateur du stress oxydatif, OXR1, dans ces foyers et iii) de montrer l'importance de cette interaction pour le maintien de l'homéostasie des ROS et la survie cellulaire.