Régulation de l'angiogenèse et la lymphangiogenèse tumorales par EMMPRIN/CD 147

EMMPRIN / CD147 regulates tumor angiogenesis and lymphangiogenesis

• Auteur / Autrice : Farah Khayati
• Direction : Samia Mourah
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Hématologie et oncologie
• Date : Soutenance en 2014
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lignée cellulaire tumorale

Régulation de l'expression des gènes tumoraux

Antigènes CD147

Résumé

EMMPRIN est une cible thérapeutique très prometteuse dans le traitement des cancers au regard de sa surexpression dans de nombreux types tumoraux. Les travaux de mon groupe ont montré que EMMPRIN est capable de moduler le microenvironnement tumoral en induisant l'angiogenèse via la régulation du système VEGFR-2/HIF-2a. En revanche, le rôle de EMMPRIN membranaire dans l'angiogenèse n'est pas encore élucidé. Dans ce travail, nous avons identifié un tout nouveau mécanisme de EMMPRIN, celui d'être un corécepteur du VEGFR-2 dans les cellules endothéliales et tumorales. Le VEGFR-2 étant commun aux deux voies, celle de l'angiogenèse et celle de la lymphangiogenèse, nous avons voulu étudier le rôle que pourrait jouer EMMPRIN dans la régulation de la lymphangiogenèse. Nous avons donc montré que EMMPRIN était capable d'activer le processus lymphangiogénique en régulant les principaux médiateurs lymphangiogéniques in vitro et in vivo. Cette régulation semble être médiée par les facteurs de transcription Prox-1 et/ou N FAT-2. Par ailleurs, mes travaux sur EMMPRIN m'ont amenée à collaborer activement au sein de notre équipe dans un projet qui a porté sur la protéine Kindline-3. En effet, nous avons étudié le rôle de EMMPRIN dans la régulation de l'adhésion des cellules de mélanome essentiellement via l'interaction avec la Kindline-3, un gène suppresseur de tumeur qu'on a démontré pour la 1ère fois dans les cancers solides. Ce travail nous a permis d'identifier de nouveaux rôles de EMMPRIN dans la régulation des processus clés de la tumorigenèse. Ceci constitue une nouvelle voie prometteuse dans le traitement des cancers.

EMMPRIN/CD147 is mainly known for its protease inducing function but a role in promoting tumor angiogenesis via the regulation of VEGF expression has also been demonstrated. Our more recent reports described the concomitant regulation by EMMPRIN of VEGF receptor VEGFR-2 in both endothelial cells and tumor tells, in a mechanism mediated by HIF-2 alpha, thus increasing respectively angiogenesis and malignancy. It was also shown to have several other malignancy promoting functions including tumor tell invasion, survival and anchorage-independent growth. Indeed, EMMPRIN has been greatly implicated in malignancy as it is highly expressed in most cancer tissues and its expression often correlates with tumor progression. This study provides evidence that EMMPRIN is a new coreceptor for the VEGFR¬2 tyrosine kinase receptor in both endothelial and tumor tells, as it directly interacts with it and regulates its activation by its VEGF ligand, signalling and functional consequences both in vitro and in vivo. In addition, EMMPRIN regulates lymphangiogenesis in lymphendothelial tells. This regulation seems to be mediated by the transcription factors Prox-1 and / or 2¬N FAT. Furthermore, in a collaborative work in our team, we have studied the role of EMMPRIN in regulating the adhesion of melanoma tells mainly through interaction with Kindline-3, a novel tumor suppressor that we have demonstrated for the first time in solid cancers. This work allowed us to identify new roles of EMMPRIN in regulating tumorigenesis processes. This is a promising new approach to the treatment of cancers.