Récepteur TGR5 des acides biliaires : impact sur la régénération du foie et l'homéostasie biliaire

• Auteur / Autrice : Noémie Pean
• Direction : Thierry Tordjmann
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie et physiopathologie
• Date : Soutenance en 2014
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Hépatite

Régénération hépatique

Acides et sels biliaires

Récepteurs couplés aux protéines G

Résumé

La composition en AB était plus hydrophobe chez les souris TGR5-K0 par rapport aux souris WT Après HP, une importante nécrose hépatique, une cholestase prolongée, une réponse inflammatoire excessive et un retard de régénération hépatique ont été observés chez les souriE TGR5-KO. La réponse adaptative rénale et biliaire à la surcharge en AB après HP ont fortement été détériorées chez les souris TGR5-K0 par rapport aux souris WT. Le traitement par la cholestyramine et la déplétion en Kupffer, ont significativement amélioré le phénotype des souris TGR5-K0 après HP. Après une ligature de la voie biliaire principale ou un régime enrichi en CA, les TGR5-K0 avaient des lésions hépatiques plus importantes que les souris WT, ainsi qu'une altération de l'élimination urinaire des AB. Chez les souris TGR5-KO, la synthèse hépatocytaire des AB et le shunt cholécystohépatique n'étaient pas altérés, en revanche, un déficit de relaxation vésiculaire et une hyperperméabilité paracellulaire de l'épithélium biliaire étaient observés par rapport aux WT. Le récepteur TGR5 est crucial pour protéger le foie contre la surcharge en AB après HP, principalement par le contrôle de l'hydrophobicité du pool d'AB et de la sécrétion de cytokines. En absence du récepteur TGR5, la stagnation de bile anormalement hydrophobe et l'excès d'inflammation, associés à l'altération du flux biliaire et de l'élimination urinaire des AB, mènent à une surcharge en AB, à l'origine des lésions hépatiques et du retard de régénération. Le récepteur TGR5 contrôlerait l'hydrophobicité du pool d'AB via le contrôle de la fonction motrice de la vésicule biliaire et régulerait la perméabilité de l'épithélium biliaire.

BA composition (plasma, liver, bile, urine, stools) was more hydrophobic in TGR5-KO than in W1 mice. After PH, severe hepatocyte necrosis, prolonged cholestasis, exacerbated inflammatory response and delayed regeneration were observed in TGR5-KO mice. Hepatocyte adaptive response to post-PH BA overload was similar in WT and TGR5-KO mice. However, kidney and biliary adaptive responses to post-PH BA overload were strongly impaired in TGR5-KO as compared with WT mice. Cholestyramine treatment, as well as Kupffer cell depletion, significantly improved the post-PH TGR5 KO mice phenotype. After bile duct ligation or upon a cholic acid-enriched diet, TGR5 KO mice exhibited more severe liver injury than WT as well as impaired BA elimination in urine. In TGR5-KO mice, hepatic bile acid synthesis and cholecystohepatic shunt were not altered, but gallbladder relaxation and biliary epithelium hyperpermeability were observed as compared to WT mice. TGR5 is crucial for liver protection against BA overload after PH, primarily through the control of bile hydrophobicity and cytokine secretion. In the absence of TGR5, intrahepatic stasis of abnormally hydrophobic bile and excessive inflammation, in association with impaired bile flow adaptation and deficient urinary BA efflux, lead to BA overload-induced liver injury and delayed regeneration. TGR5 may control both bile acid pool hydrophobicity via the control of gallbladder motor function, and epithelial permeability in the biliary tract.