Platelet GPVI : therapeutic target and target of collagen

• Auteur / Autrice : Peng Jiang
• Direction : Martine Jandrot-Perrus, Chang-Zhi Dong
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pathologie cardio-vasculaire
• Date : Soutenance en 2014
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Activation plaquettaire

Thrombose

Collagène

Glycoprotéines de membrane plaquettaire

Résumé

La Glycoprotéine VI (GPVI) plaquettaire a un rôle critique dans la thrombose et donc un intérêt potentiel en thérapie antithrombotique. En outre, GPVI ayant une haute affinité pour le collagène, des molécules mimes semblent prometteuses comme traceurs moléculaires du collagène et le diagnostic de la fibrose. Le losartan, un antagoniste du récepteur de type I à l'angiotensine II, a été proposé comme étant un agent bloquant GPVI mais aussi le récepteur du thromboxane A2. Nous avons réévalué l'effet du losartan sur les plaquettes et établi in vitro que le losartan inhibe à forte dose l'activation plaquettaire déclenché par le TXA2 et, à faible dose, les réponses plaquettaires induite par la collagène. Nous identifions un mécanisme original lié au blocage du «clustering » de GPVI par le losartan. Fait intéressant, lors d'une étude clinique, nous avons constaté qu'administré à dose thérapeutique, le losartan n'induit pas d'effet antiplaquettaire ex vivo. Notre étude fournit la preuve de concept que l'inhibition du « clustering » de GPVI par une molécule plus efficace que le losartan pourrait avoir un effet antithrombotique. Le collagelin, peptide précédemment identifié dans le laboratoire, mime la liaison de la GPVI au collagène et permis de détecter, par scintigraphie, les zones de fibrose dans des modèles animaux. En se basant sur la structure cristallographique de GPVI nous avons postulé que la dimérisation du collagelin améliorerait son efficacité. Par modification chimique, nous avons obtenu des dimères de collagelin et observé une augmentation de la liaison au collagène ; des résultats encourageants ont été obtenus in vivo, validant notre hypothèse. Cependant, un processus chimique fiable n'a pas encore pu être mis au point pour la production de collagelin dimérique, probablement en raison de la structure de ce dernier. Nos travaux ouvrent de nouvelles voies pour l'utilisation de GPVI comme cible thérapeutique d'une part et comme traceur d'autre part.

Platelet Glycoprotein VI (GPVI) has a critical role in thrombosis and is therefore of potential interest in antithrombotic therapy. Furthermore, GPVI has a high affinity for collagen and mimicking molecules are promising as molecular probes of collagen and for the diagnosis of fi brosis. Losartan, an angiotensin II type I receptor antagonist, has been proposed as a blocking agent The Glycoprotein VI (GPVI) platelet has a critical role in thrombosis and therefore a potential interest in antithrombotic therapy. Furthermore, GPVI with high affinity for the collagen molecules mimics promise as molecular probes and diagnostic collagen fibrosis. Losartan, a receptor antagonist of type I to angiotensin II, has been proposed as a blocking agent of GPVI but also the thromboxane A2 receptor. We reassessed the effect of losartan on platelets in vitro and established that at high-doses, losartan inhibits platelet activation triggered by TXA 2 and at low doses, platelet responses induced by collagen. We identified a novel mechanism related to the blocking of GPVI "clustering" with losartan. Interestingly, in a clinical study, we found than when given in therapeutic doses, losartan does not have an antiplatelet effect ex vivo. Our study provides the proof of concept that inhibition of GPVI "clustering" of through molecules more effective than losartan may be antithrombotic. Collagelin, a peptide previously identified in the laboratory, mimics the binding of GPVI to collagen and allowing detection by scintigraphy, of fibrosis areas in animal models. Based on the crystallographic structure of GPVI we postulated that dimerization of collagelin could improve its effectiveness. By chemical modification, we obtained dimers of collagelin and observed an increased binding to collagen; encouraging results were obtained in vivo, confirming our hypothesis. However, a reliable chemical process has not yet been developed for the production of dimeric collagelin, probably due to its structure. Our work opens up new avenues for the use of GPVI as a therapeutic target on the one hand and as a tracer on the other.