Alterations of cardiac excitability in myotonic dystrophy type 1 and in heart failure : study of two rodent models

Troubles de l'excitabilité cardiaque dans la dystrophie myotonique de type 1 et l'insuffisance cardiaque : étude de deux modèles murins

• Auteur / Autrice : Vincent Algalarrondo
• Direction : Alain Coulombe
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pathologie cardio-vasculaire
• Date : Soutenance en 2014
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

génétique

Canal sodique voltage-dépendant NAV1.5

Dystrophie myotonique

Troubles du rythme cardiaque

Électrophysiologie cardiaque

induit chimiquement

Syndrome de Brugada

Résumé

Le tissu cardiaque est actif électriquement et propage l'influx électrique par une série de processus physiologiques complexes. Le travail présenté ici étudie la capacité des myocytes à générer et à propager un tel influx sur deux modèles de rongeurs : un modèle murin de dystrophie myotonique de type 1 (DM1) et un modèle de rat présentant une insuffisance cardiaque et un remodelage atrial. La DM1 est une pathologie associée à des troubles de la conduction cardiaque et des arythmies. La DM1 est due à l'expansion toxique d'une séquence de triplets CTG. Le mécanisme des troubles conductifs est actuellement inconnu. Nous avons établi un parallèle entre la DM1 et les différentes pathologies issues d'une mutation du canal sodique cardiaque Nav1. 5 (syndrome de Brugada) chez les patients DM1. Ces similitudes plaidaient pour une anomalie du courant sodique IN,. Dans le modèle murin DMSXL, il existait effectivement une sensibilité anormale aux bloqueurs de 'Na et une cinétique accélérée de l'inactivation d'INa. Ces résultats plaident pour une altération d'IN, dans la genèse des troubles conductifs dans la DM1. La fibrillation atriale (FA) est l'arythmie la plus fréquente chez l'homme et est fortement associé à l'insuffisance cardiaque (IC). Dans un modèle d'IC, nous avons caractérisé le remodelage atrial et avons mis en évidence une perte d'excitabilité atriale associé. Celle ci était associée à des altérations atriales à l'étage cellulaire et tissulaire. L'intégration de ces altérations dans un outil de modélisation a confirmé l'existence d'une balance entre remodelage cellulaire et tissulaire au cours du remodelage atrial.

Cardiac tissue is electrically active and propagates electrical impulses through a series of complex physiological processes. Here, we examined the ability of myocytes to generate and propagate cardiac influx in two rodent models: a mouse model of myotonic dystrophy type 1 (DM1 ) and a rat model of heart failure and atrial remodeling. DM1 is a disease associated with conduction disorders and cardiac arrhythmias. DM1 is due to the toxic expansion of a CTG sequence. The mechanism of conduction disorders is currently unknown. We established a parallel between DM1 and various pathologies resulting from a mutation of the cardiac sodium channel Nav1. 5 (Brugada syndrome) in DM1 patients. These similarities suggested for an abnormal cardiac sodium current IN,. In the murine model DMSXL of DM1, there was indeed an increased sensitivity to 'Na blockers and 'Na inactivation was accelerated. These results suggested that 'Na is involved in the genesis of conduction disorders in DM1. Atrial fibrillation (AF) is the most common arrhythmia in humans and is strongly associated with heart failure (HF). In an HF model, we characterized the atrial remodeling and demonstrated that atrial excitability was decreased. Atrial remodeling was also associated with atrial alterations at the cellular and tissue level. The integration of these alterations in a computer model confirmed the imbalance between cellular and tissue remodeling during atrial remodeling.