Le virus de la Dengue exploite les récepteurs à phosphatidylsérine et le mimétisme apoptotique pour son entrée infectieuse

Dengue virus exploits phosphatidylserine receptors ansd apoptotic mimicry for infectious entry

• Auteur / Autrice : Manuel Perera
• Direction : Ali Amara
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biothérapies et biotechnologies
• Date : Soutenance en 2014
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Pénétration virale

Récepteurs de surface cellulaire

Récepteurs viraux

Interactions hôte-pathogène

physiologie

Virus de la dengue

Résumé

La dengue est aujourd'hui un problème majeur de santé publique. L'agent étiologique de cette maladie est le virus de la dengue (DV), un pathogène émergent transmis à l'humain par des moustiques. Malgré d'intenses efforts, la caractérisation des interactions moléculaires qu'établit le DV avec la cellule cible lors des étapes initiales de l'infection, ainsi que l'identification des récepteurs permettant l'entrée virale demeurent à ce jour mal comprises. L'objectif général de mon travail de thèse a été de contribuer à comprendre la biologie cellulaire de l'entrée du DV et, plus pre��cisément, à rechercher et caractériser de nouveaux récepteurs viraux. Dans ce but, nous avons réalisé un crible génétique à grande échelle permettant d'identifier des récepteurs cellulaires capables de promouvoir l'infection dans des cellules faiblement permissives au DV. Cette approche nous a permis d'identifier trois familles de molécules, TIM, TAM et CD300, comme potentiels récepteurs d'entrée du DV. Ces molécules ont la remarquable capacité d'interagir avec la phosphatidylsérine (PtdSer) à la surface des cellules apoptotiques. Nous avons démontré que ce phospholipide est incorporé dans les particules virales et qu'il est reconnu directement ou indirectement par les récepteurs TIM, TAM et CD300. Ce mode d'interaction potentialise fortement l'entrée infectieuse du DV et d'autres flavivirus dans divers modèles cellulaires selon un mécanisme qui mime la reconnaissance et l'élimination des cellules apoptotiques. Ces résultats indiquent que le DV utilise une stratégie de «mimétisme apoptotique » pour infecter des cellules et élargir son tropisme cellulaire.

Dengue illness is a major health concern that threatens 2. 5 billion individuals worldwide. The etiologic agent of the disease is dengue virus (DV), an emerging pathogen that is transmitted to humans by mosquitoes. Vaccines and antiviral therapies against DV are lacking because some aspects of DV infectious cycle are still poorly understood. Indeed, despite intensive efforts, the characterization of the molecular interactions established between DV and target cells during the early steps of infection and the identification of the receptors involved in viral entry remain challenging. The main objective of my thesis was to gain further insight into the cellular biology of DV entry and, more specifically, to find and characterize new DV receptors. For this, we performed a high-throughput genetic screening to identify cellular receptors that promote DV infection in poorly permissive cells. This approach allowed us to identify three families of molecules, TIM, TAM and CD300, as potential entry receptors of DV. Lnterestingly, these molecules share the capacity to interact with phosphatidylserine (PtdSer) on the surface of apoptotic cells. We demonstrated that this phospholipid is associated with flavivirus virions and that it is directly or indirectly recognized by TIM, TAM and CD300 receptors. This mode of interaction promotes the infectious entry of DV and related flaviviruses in different cellular contexts by a mechanism that mimics the recognition and uptake of apoptotic cells. These results represent a major advance in the comprehension of DV entry programme and indicate that the virus exploits an ''apoptotic mimicry'' strategy to infect cells and enlarge its cellular tropism