Identification des mécanismes du facteur de transcription NFAT5 impliqués dans la migration des carcinomes mammaires

• Auteur / Autrice : Loreleï Naudeau
• Direction : Hugues de Thé
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Hématologie et oncologie
• Date : Soutenance en 2014
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Mouvement cellulaire

Facteur de transcription NF-kappa B

Facteurs de transcription NFATC

Tumeurs du sein

Résumé

Le cancer du sein est la première cause de mortalité par cancer chez la femme dans le monde. Cette mortalité est majoritairement due à la capacité des cellules tumorales du site primaire à disséminer et à envahir d'autres organes: c'est le processus métastatique. Il est nécessaire de comprendre les mécanismes de motilité cellulaire à la base du processus métastatique, pour bloquer cette progression fatale. La famille de facteurs de transcription NFAT, qui inclut le membre pro-migratoire NFAT5, régule la motilité des carcinomes mammaires. L'objectif de mon travail a été d'initier l'identification des mécanismes encore inconnus impliqués dans la migration NFAT5. J'ai identifié le rôle clé de NFAT5 dans la production de TGFb1 et de ROS, qui coopèrent pour moduler la migration cellulaire NFAT5-dépendante dans les carcinomes mammaires. Pour augmenter la production de ROS, NFATS potentialise l'expression de 2 gènes centraux de la réponse oxydante, NCF2 et ATF3, qui sont indispensables à la migration NFAT5-dépendante. De plus, j'ai révélé une coopération entre NFAT5 et la famille NF-kB, importante pour la régulation de la motilité cellulaire. J'ai validé l'existence d'une interaction protéique entre la sous-unité p65 et NFAT5 ainsi que le rôle de la voie NF-kB dans la migration des carcinomes mammaires induite par NFAT5. Ces résultats suggèrent que l'expression de TGFb1, NCF2 et ATF3 serait modulée par un complexe hétérodimérique NFAT5-NF-kB. La suite de mon projet va consister à étendre ces résultats majeurs in vivo dans un modèle murin et dans des tumeurs de patientes. Cette étude ouvre la voie à l'identification de possibles nouveaux marqueurs pronostiques et/ou diagnostiques.

Breast cancer is a leading cause of cancer death in women worldwide. In most cases, lethality is caused by the ability of cancer cells originating from the primary tumor to colonize distant organs in a process called metastasis. Understanding the molecular mechanisms underlying the migration and invasion properties of cancer cells is crucial to block this fatal breast cancer progression. The NFAT family of transcription factors, in particular the pro-migratory factor NFAT5, is capable of regulating breast carcinoma motility. The aim of my research was to initiate the identification of previously unknown mechanisms involved in NFAT5 migration. In this way, I demonstrate that NFATS plays a key rote in both the production and the function of TGFb1 and ROS, which cooperate to modulate the NFAT5-dependent migration in triple negative breast carcinoma. To increase ROS production, I show that NFAT5 positively regulates target genes involved in the oxidative response, NCF2 and ATF3, which are central for NFAT5-dependent migration. Our study also reveals a partnership between NFAT5 and the NF-KB transcription factor family that is important in cancer cells motility. I demonstrate a physical interaction between NFAT5 and the p65 subunit, and the critical function of the NF-kB pathway in NFAT5 migration. Taken together, these data strongly suggest that NCF2, ATF3 and TGFb1 might be co-regulated by an NFAT5-NF-kB heterodimeric complex. Future studies will involve extending these significant findings in vivo using murine models and primary patient tumor samples. Our work paves the way for the identification of new potential prognostic and/or diagnostic biomarkers.