Optimisation de protocoles dans les modèles non linéaires à effets mixtes : prise en compte de la précision d'estimation des paramètres individuels et impact sur la détection de covariables en pharmacocinétique

• Auteur / Autrice : François Combes
• Direction : France Mentré
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : [Santé publique. Épidémiologie et sciences de l'information biomédicale]
• Date : Soutenance en 2014
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Théorème de Bayes

Modèles statistiques

Dynamique non linéaire

Pharmacocinétique

Résumé

Les modèles non-linéaires à effets mixtes sont très utilisés en pharmacométrie. Ils permettent entre autres d'estimer les paramètres individuels par la méthode Bayésienne du maximum a posteriori. Le protocole, c'est-à-dire le nombre de prélèvements par patient et l'heure des prélèvements, influe sur la précision d'estimation des paramètres individuels et sur leur shrinkage, c'est-à-dire leur régression vers la moyenne. Nous avons implémenté une approximation de la matrice de Fisher Bayésienne (M5F) utilisant une linéarisation du premier ordre du modèle. A partir de 31E7, nous avons proposé une méthode pour prédire le shrinkage associé à un protocole. Nous avons mené des études de simulation basées sur deux modèles pharmacocinétiques afin de valider cette prédiction. Par la suite, nous avons exploré l'impact du protocole sur la puissance des tests permettant de détecter les variables influant le modèle. Le test de rapport de vraisemblance (LRT) et le test de corrélation de Pearson (CT) sont les deux tests traditionnellement utilisés. Le LRT nécessite d'estimer les paramètres du modèle sous l'ensemble des hypothèses considérées. Le CT est plus rapide car basé seulement sur les paramètres individuels, mais était considéré comme trop influencé par le shrinkage. Nous avons exploré le lien entre le shrinkage et la puissance des tests considérés par une étude de simulation. Les résultats montrent que les deux tests ont la même puissance de détection pour différents protocoles et différentes tailles d'effet de la covariable. Nous conseillons donc de privilégier le CT lors de la sélection initiale de l'influence des covariables, puis de construire le modèle final à l'aide du LRT.

Non-Linear Mixed-effect models (NLMEM) are widely used in pharmacometrics. Using MNLEM, individual parameters can be estimated using a Bayesian approach such as the maximum a posteriori. The design, that is to say the number of samples per subject and their timing, influence the precision of the individual estimates and their shrinkage, ie their regression to the mean. We implemented an approximation of the Bayesian Fisher information matrix (Mzi) using a first-order linearization of the model. From M5,,, we proposed a method to predict the shrinkage associated with a given design. We performed simulation studies based on two pharmacokinetics models to validate this prediction. Then, we explored the impact of the design on the power of tests to detect covariate effect on the model. The Likelihood Ratio Test (LRT) and the Correlation Test (CT) are the most usual tests in NLMEM. LRT requires estimating models parameters under all the assumptions considered. CT is faster because only based on individual estimates, but was considered influenced by the shrinkage. Through a simulation study, we explored the relationship between the shrinkage and the power of these tests. Results showed that for different designs and different covariate effect sizes, the two tests have exactly the same power. As a conclusion, because of its faster execution, we therefore advise to use the CT in the initial screening of relevant covariates and then build the final covariate model using the LRT.