Thèse soutenue

Longs ARN non-codants et cancer : le rôle de HOTAIR dans la transition épithélio-mésenchymateuse

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Auteur / Autrice : Claire Bertrand
Direction : Antonin Morillon
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie moléculaire
Date : Soutenance le 27/10/2014
Etablissement(s) : Paris 6
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Complexité du vivant (Paris ; 2009-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Curie
Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sven Diederichs, Torben Heick Jensen, Frédéric Devaux, Marina Pinskaya, Jean-Christohe Andrau

Résumé

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Le génome humain est largement transcrit en milliers d’ARN non traduits en protéines. Les longs ARN non-codants (ARNlnc) ont un rôle majeur dans la régulation du génome, au cours du développement et lors de la progression de nombreuses maladies, dont les cancers. La transition épithélio-mésenchymateuse (TEM), donnant à une cellule la capacité de former des métastases, semble être un processus crucial transformant une tumeur bénigne en maladie mortelle. Certains ARNlnc ont été associés à ce phénomène, mais leur fonction reste à définir.Un modèle in vitro de TEM et des approches de séquençage d’ARN à très haut débit, nous ont permis de définir un catalogue d’ARNlnc dérégulés entre cellules épithéliales et mésenchymateuses. Parmi eux, nous avons identifié HOTAIR, étudié pour son expression aberrante dans les tumeurs métastasées et son interaction avec les complexes PRC2 et LSD1/CoREST/REST. Par des approches de perte et de gain de fonction, nous avons montré que HOTAIR n’est pas impliqué dans l’initiation de la TEM mais est un régulateur majeur de la prolifération cellulaire ainsi que des capacités de migration et d’invasion des cellules. Nous avons généré des lignées cellulaires sur-exprimant HOTAIR privé de son domaine d’interaction avec PRC2 ou LSD1. L’étude de leur phénotype et l’établissement de leur transcriptome ont permis de montrer que le domaine d’interaction avec le complexe LSD1/CoREST/REST est crucial pour la régulation de nombreux gènes par HOTAIR. Ces résultats permettent une meilleure compréhension du rôle des ARNlnc dans la TEM, et de la fonction cruciale de HOTAIR dans l’acquisition d’un phénotype métastatique par des cellules cancéreuses épithéliales.