Thèse soutenue

Rôle de la kinase MK2 dans la résistance au stress oxydatif des tumeurs hépatobiliaires
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Auteur / Autrice : Thanh Huong Nguyen Ho-Bouldoires
Direction : Laura Fouassier
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Physiologie et Physiopathologie
Date : Soutenance le 30/09/2014
Etablissement(s) : Paris 6
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale physiologie, physiopathologie et thérapeutique
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche Saint-Antoine
Jury : Examinateurs / Examinatrices : Isabelle Petropoulos, Pascal Pineau, Frédéric Batteux, Valérie Paradis, Chantal Desdouets

Mots clés

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Résumé

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Le stress oxydatif peut conduire à la sénescence, à l'apoptose et à la mutagenèse. Les cellules cancéreuses peuvent développer un avantage prolifératif sur les cellules normales dans un environnement de stress oxydatif, qui de ce fait, participe à la progression tumorale. Nous émettons l'hypothèse que MK2, une cible directe de la p38 MAPK, pourrait conférer aux cellules de cancer du foie une résistance au stress oxydatif. Dans quatre lignées cellulaires tumorales hépatobiliaires, l'inhibition pharmacologique de MK2, MK2i, augmente la mort cellulaire induite par le stress oxydatif par une diminution de l'activité de Hsp27 et une augmentation du niveau du suppresseur de tumeur p53. MK2 favorise la survie cellulaire via l'activation de la réponse anti-oxydante Nrf2 et de la voie d'HB-EGF/EGFR. MK2 est également responsable de la production d'Il-8 induite par le stress oxydatif. Cette augmentation semble dépendre de Hsp27. De plus, nous avons identifié la protéine d'échafaudage EBP50 comme une nouvelle protéine de liaison de MK2. Dans les cellules cancéreuses hépatobiliaires, EBP50 contribue à la régulation de la voie MK2/Hsp27. La déplétion d'EBP50 provoque une diminution de la phosphorylation de Hsp27, de la survie cellulaire ainsi qu'une baisse des taux d'ARNm de HB-EGF et d'IL-8. Dans les échantillons de tissus humains, l'expression de MK2, de Hsp27 et d'EBP50 est augmentée dans le carcinome hépatocellulaire par rapport au tissu hépatique non tumoral. En résumé, ces données fournissent la preuve d'un rôle prépondérant de l'axe MK2/EBP50/Hsp27 dans la progression du cancer du foie en conférant aux cellules tumorales hépatobiliaires une résistance au stress oxydatif.