Le rôle des cellules T régulatrices en transplantation hépatique.

The role of regulatory T cells after liver transplantation.

• Auteur / Autrice : Khaldoun Ghazal
• Direction : Filoména Conti
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie et Physiopathologie
• Date : Soutenance le 30/09/2014
• Etablissement(s) : Paris 6
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche Saint-Antoine
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Christophe Duvoux, Alain Le Moine, Yvon Calmus, Véronique Mateo, Nadira Delhem

Mots clés

Mots clés contrôlés

Foie -- Transplantation

Hépatite C

Mots clés libres

Transplantation hépatique

Hépatite C

Cellules T régulatrices

Tr1

Inhibiteurs de mTOR

Anticalcinurine

Liver transplantation

Hepatitis C

Résumé

Les résultats de la transplantation hépatique (TH) se sont considérablement améliorés mais la survie à long terme est une préoccupation des transplanteurs. Elle dépend de la survenue d’un rejet, de la récidive de l’hépatite C, du traitement immunosuppresseur et de ses complications. Après une TH suite à une complication de l’hépatite C, l'infection du greffon par le virus de l’hépatite C (VHC) est constante, et l'évolution de l'hépatite chronique est plus rapide et agressive que chez les non transplantés. L’implication des cellules T régulatrices (Treg) a été suggérée dans l’induction de tolérance après transplantation et dans la persistance de l’infection par le VHC. Le nombre et la fonction des Treg seraient influencés par le traitement immunosuppresseur (IS). Dans ce contexte, je me suis intéressé au rôle des Treg dans l’évolution de la TH, et les effets des différents traitements utilisés (IS et anti-VHC) sur ces cellules. Les résultats montrent que les Treg, en particulier les cellules régulatrices de type 1 (Tr1), seraient prédictifs de la réponse au traitement antiviral C, et aussi que les Treg pourraient être impliquées dans l’évolution de la récidive virale C après TH. JE montre aussi que les inhibiteurs de mTor induisent une augmentation de taux des Treg chez les patients transplantés hépatiques après changement du traitement d’un anticalcineurine, et que les anticalcinurines réagissent différemment sur l’activité suppressive des Treg in vitro. En conclusion, je précise le rôle majeur des Treg à la fois dans l’évolution de la récidive virale C sur le greffon hépatique, mais également quels sont les IS qui auraient un effet favorable sur le développement des Treg.

The results of liver transplantation (LT) have improved significantly, but long-term graft survival is still a major concern for doctors. It depends on the rejection rates, the recurrence of hepatitis C, and the immunosuppressive treatment and its complications. After LT, the graft reinfection with HCV is constant, and the evolution of chronic hepatitis is faster and more aggressive when compared to the time course before transplantation. It has been suggested the regulatory T cells (Treg) are involved in the induction of tolerance after organ transplantation, and in the persistence of HCV infection by suppressing the HCV-specific T responses. Furthermore, the number and function of Treg are very likely influenced by the immunosuppressive therapy used after transplantation. In this context, my work focuses on the role of Treg cells in the evolution of liver transplantation, and the effects of different treatments used after LT (immunosuppressive and anti-HCV) on this population. The results of my thesis show that the Treg cells (Type-1 regulatory cells, Tr1, in particular) are predictive of the response to the anti-HCV treatment after LT, and that Treg cells are associated with severe evolution of recurrent hepatitis C. I show that mTOR inhibitors have a positive impact on the number of circulating Treg cells in patients who underwent a conversion of therapy from Tacrolimus to a mTOR inhibitor, and that calcinurine inhibitors have different effects on Treg suppressive activity in vitro. In conclusion, we bring evidences on the involvement of Treg cells in HCV recurrence and treatment failure after liver transplantation and in their interaction with immunosuppressive drugs.