Thèse soutenue

Le rôle du variant d'histone cenp-a et de son chaperon hjurp dans la propagation des centromères et la tumorigenèse chez la souris

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Auteur / Autrice : Dan Filipescu
Direction : Geneviève Almouzni
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie
Date : Soutenance le 17/09/2014
Etablissement(s) : Paris 6
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Complexité du vivant (Paris ; 2009-....)
Jury : Examinateurs / Examinatrices : Saadi Khochbin, Pierre-Antoine Defossez, Muriel Umbhauer, Eric Gilson, Christian Jaulin

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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Les centromères contribuent à garantir la distribution égale de l'ADN en mitose. Leur identité n'est pas codifiée par la séquence d'ADN, mais de manière épigénétique par le variant de l'histone H3 CENP-A. Dans des lignées cellulaires humaines transformées, CENP-A est incorporé au centromère par son chaperon HJURP, au début de la phase G1. Pendant ma thèse, j'ai utilisé le modèle murin pour étudier les particularités de la chromatine centromérique et son dysfonctionnement dans le cancer. J'ai montré que CENP-A est maintenu sur le génome paternel au cours de la spermatogenèse, contrairement aux autres histones, et peut constituer une marque transgénérationnelle du centromère. Nous avons généré une souris KO pour HJURP pour l'étudier in vivo, et avons détecté son amplification dans de multiples souches de souris. En parallèle, nous avons étudié l'interaction entre la dynamique des variants d'histone et la structure d'ordre supérieur de la chromatine centromèrique. Nous avons découvert que la réorganisation de l'hétérochromatine péricentrique au cours du cycle cellulaire contrôle les deux modes distinctifs d'incorporation des variants d'H2A et la stoechiométrie de CENP A. Pour explorer le lien entre la tumorigenèse et la surexpression de CENP A/HJURP dans des cancers humains, nous avons utilisé un modèle de transformation de fibroblastes murins embryonnaires. Dans le fond génétique nul pour p53 de ces cellules, la surexpression exogène des deux facteurs n'apportait pas un avantage prolifératif mesurable, mais leur accumulation était une conséquence de la transformation. Actuellement, nous analysons si cette surexpression contribue à augmenter la capacité de transformation.