Rôle du système kallicréine-kinines dans le diabète et ses complications

Role of the kallikrein-kinins system in diabetes and its complications

• Auteur / Autrice : Louis Potier
• Direction : Nadine Bouby, Ronan Roussel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie et Physiopathologie
• Date : Soutenance le 14/02/2014
• Etablissement(s) : Paris 6
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : À renseigner Girolami, À renseigner Mercadier, À renseigner Hulot, À renseigner Hadjadj, À renseigner Bouby

Mots clés

Mots clés contrôlés

Kallicréines

Diabètes

Mots clés libres

Diabète

Système kallicréine-kinines

Récepteurs

Agonistes

Ischémie reperfusion cardiaque

Kallikrein-kinin System

Diabetes

Résumé

Le système kallicréine-kinines (SKK) est un système peptidique vasodilatateur. Les métabolites actifs du système, les kinines, sont produites par la kallicréine tissulaire (TK), et agissent via leurs deux récepteurs, B2 et B1. Le SKK a été impliqué dans les processus physiopathologiques conduisant au diabète de type 2. Son rôle est bien établi dans la protection des complications cardiovasculaires et rénales du diabète. Nous avons étudié le rôle du SKK dans le développement des anomalies métaboliques liées à l'obésité en utilisant des souris déficientes en TK dans deux modèles d'obésité (mutation ob/ob et régime gras). Nous n'avons pas mis en évidence d'effet de la déficience en TK sur les anomalies glucidiques dans ces deux modèles. Chez l'homme, nous avons étudié l'effet d'un polymorphisme génétique de la TK dans une cohorte de 4843 sujets de la population générale suivi pendant 9 ans. Nous n'avons pas observé d'effet d'un déficit partiel en activité TK sur l'apparition des troubles glucidiques.Ensuite, nous avons étudié l'effet de la stimulation du SKK par des agonistes spécifiques de chaque récepteur lors d'une ischémie reperfusion cardiaque. Chez les souris non diabétiques, l'agoniste B2 réduit la taille de l'infarctus. L'agoniste B1 n'a pas d'effet. Chez les souris diabétiques, l'agoniste B2 n'a pas d'effet. En revanche, l'agoniste B1 diminue la taille de l'infarctus. On observe une induction de la synthèse du B1R dans le c¿ur diabétique.Nos travaux clarifient le rôle du SKK dans le développement du diabète et de ses complications cardiaques. L'effet des agonistes ouvre une nouvelle piste thérapeutique dans la prise en charge des du syndrome coronarien aigu.

Kallikrein-kinin system (KKS) is a vasodilator peptide system. Kinins, the active peptides, are produced by tissue kallikrein (TK), and act via their two receptors, B1 and B2. KKS was involved in the pathophysiological process leading to type 2 diabetes. Its role is well established in the protection of cardiovascular and renal complications of diabetes. We studied the role of SKK in the development of metabolic abnormalities associated with obesity using TK deficient mice in two models of obesity (Ob/Ob and high fat diet). We did not observed any effect of TK deficiency on metabolic parameters in these two models. In humans, we studied the effect of a polymorphism of TK in a population-based cohort of 4843 subjects followed for 9 years. We did not observe any effect of a partial deficiency in TK on the occurrence of metabolic disorders. Next, we studied the effect of specific agonists of B1 and B2 receptors in cardiac ischemia reperfusion injury. In non-diabetic mice, the B2 agonist reduces infarct size. Agonist B1 has no effect. In diabetic mice, B2 agonist had no effect. In contrast, B1 agonist reduces infarct size. Overexpression of B1R is observed in the diabetic heart. Our work clarifies the role of SKK in the development of diabetes and its cardiac complications. Agonists of kinins receptors could be a new therapeutic approach in the management of acute coronary syndrome.