Thèse soutenue

Identification de loci suppresseurs du phénotype diabétique lié à la déficience en Hnf1a chez la souris

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Auteur / Autrice : Claire Carette
Direction : Marco Pontoglio
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Génétique
Date : Soutenance le 27/11/2014
Etablissement(s) : Paris 5
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Génétique, cellulaire, immunologie, infectiologie et développement (Paris ; ....-2013)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Cochin
Jury : Président / Présidente : Christian Boitard
Examinateurs / Examinatrices : Marco Pontoglio, Christian Boitard, Christine Poitou-Bernert, Martine Vaxillaire, Christine Bellanné-Chantelot, Sébastien Czernichow, José Timsit
Rapporteurs / Rapporteuses : Christine Poitou-Bernert, Martine Vaxillaire

Mots clés

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Résumé

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Les souris invalidées pour Hnf1a présentent un diabète sévère avec défaut d’insulino-sécrétion proche du phénotype observé chez les patients MODY3 (Maturity Onset Diabetes of te Young). Les mécanismes moléculaires responsables du diabète lié à la déficience en Hnf1a ne sont pas clairement compris. Dans ce travail, nous avons montré que des souris congéniques présentant la même délétion de Hnf1a dans des fonds génétiques différents présentent des phénotypes radicalement opposés. En effet, la déficience en Hnf1a conduit à un diabète sévère dans la plupart des lignées telles que 129, B6, BALB/c ou AJ (lignées sensibles). Mais à l’inverse, aucun diabète n’est observé chez les souris congéniques des lignées CBA et C3H malgré le défaut d’expression de Hnf1a (lignées résistantes). Les souris sensibles présentent une altération de leurs îlots de Langerhans avec notamment une diminution de taille de ces îlots. A l’inverse les souris résistantes présentent des îlots beta de taille normale malgré la déficience en Hnf1a. Nous avons pu montrer que le ou les variants génétiques présents dans les deux lignées résistantes agissent de façon dominante et, par un balayage du génome, nous avons identifié un locus majeur suppresseur du phénotype diabétique au niveau du chromosome 3. Ce locus majeur contient 11 gènes présentant des variations de SNP non synonymes et il interagit avec cinq autres loci ancillaires au niveau des chromosomes 4, 11 et 18. Notre travail montre finalement que les variations génétiques naturellement présentes dans les lignées de souris de laboratoire peuvent supprimer le phénotype diabétique lié à la déficience en Hnf1a.