Caractérisation moléculaire des carcinomes hépatocellulaires liés au virus de l'hépatite B

Molecular characterization of hepatocellular carcinoma related to hepatitis B virus

• Auteur / Autrice : Qian Cao
• Direction : Jessica Zucman-Rossi
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Hématologie et oncologie
• Date : Soutenance le 02/10/2014
• Etablissement(s) : Paris 5
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie et biotechnologie (Paris ; 1997-2014)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Genomique Fonctionnelle des Tumeurs Solides
• Jury : Président / Présidente : Pierre Laurent-Puig
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jessica Zucman-Rossi, Pierre Laurent-Puig, Jean-Claude Trinchet, Gilbert Faure, Pierre Nahon
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Claude Trinchet, Gilbert Faure

Mots clés

Mots clés contrôlés

Virus de l'hépatite B

Carcinome hépatocellulaire

Mots clés libres

Carcinome hépatocellulaire

Virus de l’hépatite B

TP53

HBx

Gène onco-fœtal

SNPs

Hepatocellular carcinoma

Hepatitis B virus

TP53

HBx

Onco-fœtal gene

SNPs

Résumé

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est le plus fréquent des tumeurs primitives du foie. La carcinogenèse hépatique est un processus complexe et multifactoriel qui fait intervenir à la fois des facteurs génétiques de prédisposition (e.g. les SNPs) et environnementaux. Près de 50% des CHC ont pour étiologie une infection par le virus de l'hépatite B (VHB). Au cours de cette infection, de multiples altérations génétiques et virales s'accumulent et favorisent le développement tumoral. Nous avons montré que les CHC liés au VHB présentaient des caractéristiques cliniques et pathologiques différents que ceux d’autres étiologies : 1). Les mutations inactivatrices d’HBx sont sélectionnées dans les tissus tumoraux des CHC liés au VHB, suggérant qu’il existe une pression de sélection spécifique au cours de l’hépatocarcinogenèse. 2). Chez les patients ayant un faible nombre de copies d'ADN VHB par cellule dans le foie non-tumoral, une corrélation avec les facteurs de risque supplémentaires (VHC/OH/NASH) a été identifiée, suggérant un effet coopératif pour la carcinogenèse induite par le VHB. 3). Les mutations TP53 sont associées à un pronostic moins favorable chez les patients ayant un CHC liés au VHB. 4). Les CHC liés au VHB montrent plus fréquemment des phénotypes progéniteurs, avec une surexpression des gènes impliqués dans la régulation du cycle cellulaire et codant pour les protéines onco-fœtales. Quatre SNPs précédemment identifiés par des études pangénomiques (GWAS) asiatiques ont été validés dans la population européenne. Les distributions alléliques semblent varier selon l’étiologie de la pathologie hépatique. Ces résultats soulignent la complexité de la prédisposition génétique au CHC, dont l’étude doit prendre en considération l’origine géographique des patients ainsi que les facteurs de risque associés.

Hepatocellular carcinoma (HCC) is the most common primary liver tumors. Hepatic carcinogenesis is a complex and multifactorial process involving both genetic predisposition (e.g. SNPs) and environmental factors. Nearly 50% of HCC are caused by the hepatitis B virus (HBV) infection worldwide. During HBV infection, multiple genetic and viral alterations accumulate and promote tumor development. By analyzing resected HCC in France, we identified specific molecular features related to HBV infection. First, HBx inactivating mutations are selected in HCC tissues suggesting specific pressure of selection during hepatocarcinogenesis. Second, in patients with a low number of HBV DNA copies per liver cell, we identified additional risk factors like HCV infection, alcohol intake or NASH, suggesting a cooperative effect of these factors with HBV to induce the malignant transformation. Third, TP53 mutations associated with a poor prognostic for HBV infected resected HCC patients. At last, HBV-related tumors demonstrate more frequent progenitor phenotype compared to non-HBV HCC, with an up-regulation of genes that involved in cell cycle regulation and encoded onco-fetal/progenitor proteins. Four SNPs previously identified by genome-wide studies (GWAS) in Asian, have been validated in our European population. Allelic distributions seem to vary according to the etiologies of adjacent liver diseases. These findings underscore the complexity of the genetic predisposition of HCC; further study must consider the geographical origin of patients and associated risk factors.