Thèse soutenue

Impacts des oxystérols par le biais des LXRs et du AhR dans la myélinisation

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Auteur / Autrice : Ghjuvan'Ghjacumu Shackleford
Direction : Charbel Massaad
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Neurosciences
Date : Soutenance le 17/06/2014
Etablissement(s) : Paris 5
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Pharmacologie, Toxicologie et Signalisation Cellulaire (Paris)
Jury : Président / Présidente : Xavier Coumoul
Examinateurs / Examinatrices : Charbel Massaad, Xavier Coumoul, Brahim Nait-Oumesmar, Nicolas Tricaud, Michaël Schumacher
Rapporteurs / Rapporteuses : Brahim Nait-Oumesmar, Nicolas Tricaud

Résumé

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La formation de la gaine de myéline est un processus complexe et finement régulé. Une altération de l’expression des gènes codant pour les protéines structurales de cette gaine entraine de graves neuropathies démyélinisantes. Notre objectif est d’identifier de nouvelles voies de signalisation capables de moduler l’expression de ces gènes. Les cellules de Schwann et les oligodendrocytes contiennent et synthétisent de grande quantité de dérivés oxydés du cholestérol : les oxystérols. Ces molécules sont connues pour leurs rôles dans le maintien de l’homéostasie du cholestérol et dans la progression des maladies neurodégénératives. Les oxystérols peuvent être classés en deux groupes : ceux dont l’oxydation a lieu sur la chaine carbonée latérale (25OH) et ceux qui portent une oxydation sur l’un des cycles du cholestérol (7KC). Nous nous sommes tout d’abord intéressés à la première catégorie d’oxystérols. Nous avons montré que le 25OH, réprimait l’expression des gènes de la myéline périphérique P0 et PMP22. Cette activité répressive était le fruit d’un mécanisme direct conduisant à une augmentation de la quantité des LXRs liés à leurs éléments de réponse sur les promoteurs des gènes de la myéline, et d’un mécanisme indirect provoquant une diminution de l’activité de la voie Wnt/β-caténine. En revanche, dans le SNC, nos résultats indiquent que le 25OH active l’expression des gènes de la myéline PLP et MBP. Le traitement, par ces oxystérols, de cultures organotypiques de cervelet démyélinisées par la lysolécithine permet une remyélinisation des axones des cellules de Purkinje. Nous nous sommes ensuite penchés sur le rôle du corégulateur transcriptionnel RIP140. Ce dernier peut soit agir comme un corépresseur soit comme un coactivateur. Il peut interagir avec le LXR. L’invalidation de RIP140 dans le poisson zèbre altère les gaines de myéline. Nous avons montré que RIP140 possédait des rôles bivalents dans la régulation de la myélinisation. En effet, il est capable d’activer mais aussi de réprimer l’activité transcriptionnelle de P0 et de PMP22. Enfin, nous nous sommes intéressés à la seconde catégorie d’oxystérols. Le 7KC est l’oxystérol majoritairement présent dans le SNP et la CS. Il est connu pour moduler l’action du récepteur aux dioxines : le AhR. Ce récepteur a été très largement étudié dans un cadre toxicologique. Cependant ses rôles et ses ligands endogènes restent à ce jour encore assez méconnus. Nos résultats indiquent que le AhR est impliqué dans le contrôle de l’expression des gènes de la myéline périphérique. L’invalidation du AhR, chez la souris, provoque des anomalies structurales de la gaine de myéline conduisant à des déficits moteurs. Cette étude a permis de mieux comprendre les dialogues entre les voies de signalisation gouvernant le processus de myélinisation. Ce travail apporte également de nouvelles perspectives thérapeutiques des maladies neurodégénératives comme la CMT1A ou la sclérose en plaques.