Accès original aux hétérocycles par la catalyse organométallique : développement de nouveaux inhibiteurs de kinases

Original access to heterocycles through organometallic chemistry : development of selective kinases inhibitors

• Auteur / Autrice : Gaëlle Mariaule
• Direction : Philippe Belmont
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 28/11/2014
• Etablissement(s) : Paris 5
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Curie (Paris)
• Jury : Président / Présidente : Hervé Galons
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Philippe Belmont, Hervé Galons, Jacques Lebreton, Mouâd Alami, Véronique Michelet
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Jacques Lebreton, Mouâd Alami

Mots clés

Mots clés contrôlés

Thérapie moléculaire ciblée

Chimiothérapie anticancéreuse

Pauson-Khand, Réaction de

Kinases dépendantes des cyclines

Inhibiteurs des tyrosine kinases

Chimie organométallique

Recherche

Synthèse (chimie)

Composés hétérocycliques

Mots clés libres

Tétrahydrocyclopenta[c]acridine

Cancer

Inhibiteur

Kinases dépendantes des cyclines

Réaction de Pauson-Khand

Réaction tandem d’addition/cyclisation

Argent

Catalyse

Isochromène

Nucléophiles carbonés

6-endo-dig

Tetrahydrocyclopenta[c]acridine

Cancer

Inhibitor

Cyclin dependent kinases

Pauson-Khand reaction

Tandem addition/cyclization reaction

Silver

Catalysis

Isochromene

Carbon nucleophile

6-endo-dig

Résumé

Cette thèse est composée de deux parties distinctes ayant comme thématique commune, la synthèse d’hétérocycles via la catalyse organométallique.Nous nous sommes intéressés, dans un premier temps, à une voie de synthèse permettant un accès rapide au squelette tétrahydrocyclopenta[c]acridine. Ces composés polyfonctionnalisés sont obtenus très efficacement en seulement trois étapes dans des conditions particulièrement douces. L’étape clé de cette synthèse est une réaction de Pauson-Khand intramoléculaire catalysée au cobalt. Certains composés issus de la famille des tétrahydrocyclopenta[c]acridines présentent une activité d’inhibition sélective envers les kinases dépendantes des cyclines (CDKs), et plus particulièrement la CDK2. Un composé chef de file est identifié, puis grâce aux données de co-Cristallisation avec CDK2 et de modélisation moléculaire, suivi de l’étude des relations structure-Activité, la conception rationnelle d’une deuxième génération de molécules est rendue possible. Le composé le plus avancé présente une CI50 de 300 nM envers CDK2/cyclin A et un excellent profil de stabilité métabolique.Dans un deuxième temps, nous avons étudié et développé une réaction tandem d’addition/cyclisation catalysée par l’argent, avec des nucléophiles carbonés sur des substrats ortho-Alcynylbenzaldéhydes. La stratégie de synthèse conduit à des dérivés 1H-Isochromènes par création de deux nouvelles liaisons (C-C et C-O). Une étude approfondie de la réaction tandem nous a permis d’obtenir une large gamme de dérivés d’isochromènes en mettant en évidence l’influence de différents substituants, portés par le groupement alcyne ou le substrat, ainsi que l’utilisation de différents nucléophiles carbonés (alcynes, aromatiques, hétéroaromatiques). Les limitations de la réaction tandem ont également pu être identifiées.

My thesis proJect is organized around two main topics having in common organometallic chemistry and the synthesis of heterocycles.Firstly, we were interested in a methodology for the synthesis of tetrahydrocyclopenta[c]acridines. These compounds are synthesized in three steps from various quinolines. The key step is a cobalt-Catalyzed intramolecular Pauson-Khand reaction. Some compounds of this family exhibit selective Cyclin Dependent Kinases (CDKs) inhibition, particulary against CDK2, in the submicromolar range. A hit compound has been identified, and then using data from co-Crystallization with CDK2 and molecular modeling, followed by the study of structure-Activity relationships, the rational design of a second generation of molecules has been investigated. The most advanced compound has an IC50 of 300 nM against CDK2/cyclin A with an excellent metabolic profile. In the second axis of research, we have studied and developed a new silver-Catalyzed tandem addition/cyclization reaction with carbon nucleophiles. The systems studied are (hetero)aromatics compounds having an aldehyde group and in ortho-Position an alkynyl group. The synthetic strategy leads to 1H-Isochromene derivatives by creating two new bonds. A thorough study of the tandem reaction allowed us to obtain a wide range of isochromene derivatives, highlighting the influence of different substituents carried by the alkyne group or on the (hetero)aromatic substrates; and also to investigate the use of different carbon nucleophiles (alkynes, aromatics and heteroaromatics). The limitations of the tandem reaction have also been identified.