Étude préclinique d’Immunothérapie des métastases osseuses expérimentales par la fractalkine

Preclinical study of immunotherapy of experimental bone metastases by the fractalkine chemokine

• Auteur / Autrice : Émilie Goguet-Surmenian
• Direction : Heidy Schmid-Antomarchi
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Interactions moléculaires et cellulaires
• Date : Soutenance le 15/12/2014
• Etablissement(s) : Nice
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Nice ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de biologie Valrose (Nice)
• Jury : Président / Présidente : Jean-François Michiels
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Heidy Schmid-Antomarchi, Jean-François Michiels, Françoise Redini, Olivier Peyruchaud
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Françoise Redini, Olivier Peyruchaud

Mots clés

Mots clés contrôlés

Métastases osseuses

Immunothérapie anticancéreuse

Mots clés libres

Cancer

Immunothérapie

Fractalkine

Métastases osseuses

Cancer

Immunotherapy

Fractalkine

Bone metastases

Résumé

Les métastases osseuses représentent un enjeu majeur de santé publique en raison de leur impact négatif sur la qualité de vie des patients mais également en raison de l’absence de traitements curatif. De nouvelles pistes thérapeutiques sont explorées dont l’immunothérapie anti-cancéreuse. En tant que principales responsables du recrutement leucocytaire, les chimiokines représentent des outils potentiels dans cette approche thérapeutique. La chimiokine fractalkine (CX3CL1) est impliquée dans de nombreux mécanismes physiologiques et pathologiques, dont le métabolisme osseux, la réponse immunitaire anti-tumorale mais également l’adressage et le développement tumoral, et ce de manière différentielle selon la forme considérée de cette chimiokine. En effet, CX3CL1 a la particularité d’exister sous deux formes : membranaire atypique (propriétés d’adhésion cellulaire) et soluble, typique des chimiokines (propriétés de chimioattraction). La mise en place d’un modèle syngénique murin de métastases osseuses expérimentales de carcinome pulmonaire nous a permis d’étudier l’effet de la forme soluble de CX3CL1 sur le développement métastatique en site osseux. L’expression ectopique de CX3CL1 soluble dans les cellules tumorales pulmonaires a conduit à une diminution de leur potentiel tumorigénique, une diminution de la résorption osseuse associée à une modification du ratio OPG/RANKL en faveur d’un phénotype ostéoblastique et à une modification du recrutement leucocytaire intratumoral en faveur d’une réponse immunitaire anti-tumorale. Outre l’importance de CX3CL1 dans le remodelage osseux, ce travail souligne le rôle essentiel du microenvironnement immunitaire dans la progression tumorale. Dans ce contexte, la forme soluble de CX3CL1 pourrait représenter un outil prometteur dans l’arsenal thérapeutique des métastases osseuses

Bone metastases represent a major public health issue due to their negative impact on patient’s quality of life as well as the current lack of curative treatment. New therapeutic leads are being investigated, among which is the anti-cancer immunotherapy. As the main molecules responsible for leukocyte recruitment, chemokines appear as potential tools for this therapeutic approach. The chemokine fractalkine (CX3CL1) is implicated in numerous physiological and pathological mechanisms, including bone metabolism, antitumor immune response as well as tumor homing and proliferation, in a differential manner depending on the considered form of CX3CL1. Indeed, the particularity of CX3CL1 is that it can exist under two forms: an atypical membrane-bound form (strong cellular adhesion) and a chemokine typical soluble form (chemoattraction). The development of a mouse syngeneic model of lung cancer experimental bone metastases allowed us to study the effect of the soluble CX3CL1 on metastatic development in a skeletal location. The ectopic expression of soluble CX3CL1 in the lung cancer cells led to a decrease of their tumorigenic potential, a decrease of bone resorption associated with a shift of the OPG/RANKL ratio toward an osteoblastic phenotype and a modification of leukocyte tumor infiltration in favor of an antitumor immune response. In addition to the importance of CX3CL1 in bone remodeling, this study underlines the essential role of the immune microenvironment in bone tumor progression. In this context, the soluble CX3CL1 could represent a promising tool in the therapeutic arsenal of bone metastases.