Role of MICRORNAS in the metastatic dissemination

• Auteur / Autrice : Lidia Rodriguez Calleja
• Direction : Dominique Heymann, Benjamin Ory
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie, médecine et santé. Biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Soutenance en 2014
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers (2008-2021)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Nantes Université. Pôle SantéUFR Médecine et Techniques Médicales (Nantes)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Métastases

Facteurs de croissance transformants bêta

Ostéosarcome

Marqueurs biologiques

MicroARN

Résumé

La dissémination métastatique est le processus qui permet aux cellules tumorales d’envahir la matrice entourant, l’intravasation dans les vaisseaux sanguins et leur prolifération dans des organes distants. Toutes ces étapes sont très inefficaces ; cependant, l’apparition de métastases reste la raison principale de décès parmi les patients de cancer. Les microARNs sont de petits ARNs non codants qui fonctionnent comme inhibiteurs des ARNm. Ils ont été décrits par leur implication dans la progression et dissémination métastatiques grâce à leur capacité de modulation de ces potentiels chez les cellules tumorales. Dans la première partie de ces travaux nous avons élucidé le rôle de p63 et p73 dans la dissémination métastatique dépendante du TGFβ à travers de la régulation d’un réseau de miRNAs. Pendant que p53 se trouve inactivée dans la plupart de cancers, p63 et p73 gardent leur activité : p73 agit comme un stimulateur de l’apoptose tandis que p63 est un promoteur de la survie cellulaire. L’évaluation par puce de miARNs a permis l’identification de miARNs régulés par p63 qui ciblent des protéines de la voie du TGFβ : TGFβR2 et SMAD4. Dans la deuxième partie, nous avons identifié des miRNAs qui sont exprimés différentiellement dans les trois populations représentatives de la dissémination métastatique : tumeur primitive, cellules tumorales circulantes et nodules métastatiques dans un modèle in vivo de cancer d’os. La perte d’expression de ces miRNAs sélectionne ces cellules à travers les différentes étapes disséminatrices grâce a la perte d’inhibition de C-Met ; récepteur impliqué dans une voie de signalisation qui promeuve la migration, l’invasion et la métastase. En conclusion, ces travaux montrent le rôle des miARNs comme outils prédictifs qui permettront de prévoir l’apparition fatale des métastases.

The metastatic dissemination is the process permitting tumor cells to invade the surrounding matrix, entering the systemic circulation and set at distant sites. Even if those processes are highly inefficient, the occurrence of metastasis remains the major cause in cancer patients’ mortality. A full comprehension of the metastasis-driving mechanisms is mandatory for a better diagnosis and prognosis of cancer patients. MicroRNAs (miRNAs) are small non-coding RNAs that target mRNAs for inhibition. MiRNAs have been described as active players in cancer progression and dissemination through their capacity to modulate the metastatic potential of tumor cells. In the first part of this work we unveiled the role of p63 and p73 in the metastatic dissemination through the regulation of a microRNAs network. While p53 is functionally inactivated in the majority of cancers, p63 and p73 remain active: p73 mediates apoptosis whereas p63 promotes proliferation and cell survival. Expression profiling allowed us to identify p63-regulated miRNAs potentially targeting the TGFβ pathway through the repression of TGFβRII and SMAD4, and thereby, interfering in the TGFβ-mediated metastatic dissemination. In the second part we identified some miRNAs differently expressed within the three main partners of the metastatic dissemination (primary tumor cells, circulating tumor cells and metastatic cells) from a bone tumor in vivo model. Loss of expression of a miRNAs set by primary tumor cells selects them through all the steps of the metastatic cascade thanks to the loss in the inhibition of C-Met receptor, a protein involved in a pathway that promotes survival, migration, invasion and metastasis. All together, this work shows the role of miRNAs as powerful predictive tools that will permit the development of more accurate and effective treatments.