Rôle de l'IL-17A dans un modèle d'asthme allergique aux acariens

Role of IL-17A in house dust mite induced allergic asthma

• Auteur / Autrice : Julie Chesné
• Direction : Antoine Magnan, Sophie Brouard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie. Biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Soutenance en 2014
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers (2008-2021)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Nantes Université. Pôle SantéUFR Médecine et Techniques Médicales (Nantes)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Modèles animaux

Hyperréactivité bronchique

Interleukine 17

Cellules nulles

Asthme

Résumé

L'asthme est une maladie inflammatoire hétérogène caractérisée par de multiples phénotypes cliniques et inflammatoires. Dans ce travail de thèse, nous avons pu mettre en avant l'implication de la réponse lymphocytaire T auxiliaire 17 (TH17) dans deux composantes majeures de l'asthme: la contraction bronchique et l'inflammation pulmonaire. Dans un premier temps, nous avons caractérisé notre modèle murin d'asthme allergique aux acariens sur le plan fonctionnel et inflammatoire. Le mode de sensibilisation allergique par voie cutanée puis respiratoire est responsable de l'induction d'un phénotype inflammatoire mixte : en plus d'une hyperréactivité bronchique, les souris « asthmatiques » présentent un important infiltrat inflammatoire à neutrophiles et éosinophiles. Cet l'infiltrat pulmonaire est corrélé à de fortes réponses TH2 et TH17 avec production d'IL-13, d'IL-4 et d'IL-17A. Dans un deuxième temps, nous avons étudié la contribution individuelle de l'IL-17A et de l'IL-13 dans notre modèle. Nous constatons que l'IL-17A mais pas l'IL-13 est responsable de l'infiltrat à neutrophiles et de l'hyperréactivité bronchique. Bien que les neutrophiles ont un rôle important dans la réponse contractile, nos résultats ont mis en évidence un rôle direct de l'IL-17A sur le muscle lisse. Ce mécanisme de régulation induit par l'IL-17 est dépendant de l'activité d'une petite protéine G, appelée Rac 1. Nos résultats décrivent un rôle majeur de l'IL-17A dans un asthme à inflammation mixte. La neutralisation de cette cytokine peut réduire non seulement l'inflammation pulmonaire mais aussi la contraction bronchique. L'IL-17A représente une cible thérapeutique potentielle dans les asthmes sévères.

Asthma is a heterogeneous inflammatory disease defined by multiple inflammatory and clinical phenotypes. In this thesis, we highlighted the involvement of the T helper 17 (TH17) response in two major components of asthma: bronchial contraction and pulmonary inflammation. At first, we characterized our HDM-induced murine asthma model based on the functional and inflammatory criteria. The mode of allergic sensitization by skin and respiratory tract is important in the induction of a mixed inflammatory phenotype. The ''asthmatic'' mice exhibits an impaired lung function and a significant inflammatory infiltrate in neutrophils and eosinophils. This correlates with strong IL-13, IL-4, IL-17A-mediated TH2 and TH17 responses. Next, we investigated the individual role of IL-17A and IL-13 in our model. We find that IL-17A but not IL-13 is responsible for neutrophil infiltration and bronchial hyperreactivity. Although neutrophils have an important role in the contractile response, our results have shown a direct role of the IL-17A on the smooth muscle. This regulatory mechanism induced by IL-17 is dependent on the activity of a small G protein, called Rac1. Our results describe a major role of IL-17A in asthma with a mixed inflammation. Neutralization of this cytokine decreases the lung inflammation but also bronchial contraction. IL-17A is a potential therapeutic target in severe asthma.