Thèse soutenue

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Auteur / Autrice : Yoan Brissonnet
Direction : Sébastien GouinDavid Deniaud
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Chimie organique, Glycochimie
Date : Soutenance en 2014
Etablissement(s) : Nantes
Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Nantes. Faculté des sciences et des techniques
Jury : Président / Présidente : Charles Tellier
Examinateurs / Examinatrices : Sébastien Gouin, David Deniaud, Charles Tellier, Yves Blériot, Didier Boturyn
Rapporteurs / Rapporteuses : Yves Blériot, Didier Boturyn

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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Malgré les efforts de recherche importants consentis pour le développement d’inhibiteurs de glycosidases, très peu de molécules ont atteint le stade de médicaments. Ce constat s’explique aisément par la complexité d’avoir un inhibiteur qui possède à la fois une affinité importante mais également une sélectivité envers une seule et unique cible. Récemment, la possibilité d’accroitre considérablement ces deux paramètres a été rapportée grâce à la conception d’inhibiteurs multivalents. L’objectif de ce travail de thèse a été de développer des iminosucres multivalents dont certains paramètres structuraux varient, comme la topologie des ligands ou la valence, afin d’étudier les aspects fondamentaux qui régissent les interactions multivalentes dans l’inhibition de glycosidases. La synthèse de ligands à faible valence (inférieure ou égale à 8) mais de structuration spatiale contrôlée, nous a tout d’abord permis d’observer une amélioration importante d’affinité, qui est dépendante de la distribution spatiale des iminosucres. Nous avons également obtenu une sélectivité accrue envers Jbman. De plus, un effet multivalent a aussi été observé sur une mannosidase d’intérêt biologique de la famille GH38. Des analyses AFM ont permis de montrer la formation d’agrégats, confirmé par DLS, qui pourraient expliquer les augmentations d’affinité observées. Ensuite, la synthèse de différents ligands multivalents, à base de déoxynojirimycine et déoxymannojirimycine, de très haute valence, comprise entre 20 et 900, a été effectuée afin de déterminer l’influence de la valence dans l’inhibition des glycosidases. Les évaluations biologiques effectuées sur cinq glycosidases, mono et oligomériques, ont permis d’identifier deux enzymes sensibles aux effets multivalents, Jbman et l’-L-fucosidase de thermotoga maritima. Durant ces tests, un comportement particulièrement intéressant d’accélération de la catalyse enzymatique a pu être observé sur trois enzymes, démontrant ainsi que ces composés ultravalents peuvent aussi jouer le rôle d’activateurs enzymatiques.