Evaluation of the therapeutic potential of the alpha radioimmunotherapy in combination with the adoptive transfer of tumor-specific T cells

Evaluation du potentiel thérapeutique de la radioimmunothérapie alpha en association avec le transfert adoptif de lymphocytes T spécifiques de tumeur

• Auteur / Autrice : Jérémie Ménager
• Direction : Yannick Guilloux, Joëlle Gaschet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie, Immunologie
• Date : Soutenance en 2014
• Etablissement(s) : Nantes
• Jury : Président / Présidente : Françoise Kraeber-Bodéré
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Yannick Guilloux, Joëlle Gaschet, Françoise Kraeber-Bodéré, Philippe Bousso, Jean-Pierre Pouget
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Philippe Bousso, Jean-Pierre Pouget

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lymphocytes T

Myélome multiple

Immunothérapie

Radioimmunothérapie

Mots clés libres

Radioimmunothérapie alpha

Résumé

La radioimmunothérapie alpha (RITα) est une thérapie anti-cancéreuse vectorisée utilisant généralement comme vecteur, un anticorps monoclonal reconnaissant un antigène exprimé à la surface des cellules tumorales. Cette technique permet le ciblage d’un radionucléide émetteur de particules α sur les sites tumoraux dans le but de détruire spécifiquement les cellules cancéreuses. Les émetteurs α, comme le bismuth-213, représentent un outil idéal pour la destruction de cellules tumorales isolées ou en faible nombre. Nous avons montré, dans un modèle d’adénocarcinome murin, que l’irradiation α est capable d’initier une réponse immunitaire anti-tumorale efficace dépendante des lymphocytes T. Ces résultats montrent que le système immunitaire peut être stimulé suite à l’irradiation par les particules α suggérant la possibilité de combiner la RITα avec une stratégie d’immunothérapie passive, le transfert de lymphocytes T spécifiques de tumeur (ACT). Nous démontrons l’efficacité de cette combinaison thérapeutique dans un modèle de myélome multiple murin syngénique et immunocompétent. La réussite dans le traitement de cette maladie disséminée montre une potentialisation de l’efficacité des lymphocytes T injectés après la RITα ainsi qu’une stimulation du système immunitaire. Ces résultats suggèrent que ces deux stratégies agissent en synergie autant sur la destruction tumorale que sur la mise en place d’un environnement immunitaire favorable à l’élimination d’une pathologie difficilement traitable telle que le myélome multiple. Cette étude préclinique souligne la faisabilité et la pertinence d’associer ces deux stratégies ouvrant ainsi la possibilité de son transfert en clinique.

Alpha radioimmunotherapy (α-RIT) is a targeted anti-cancer therapy which uses a vector (in general a monoclonal antibody) recognizing an antigen expressed on the surface of tumor cells. This technique allows to vectorize α particle emitters on tumor sites in order to specifically destroy cancer cells. α-emitters, such as bismuth-213, represent an ideal tool for the destruction of isolated or small clusters of tumor cells. We have shown in a murine adenocarcinoma model that α irradiation can initiate an effective immune dependent antitumor T cell response. These results demonstrated that the immune system can be stimulated after α irradiation, suggesting the possibility of combining α-RIT with immunotherapy strategies such as the transfer of tumor-specific T-lymphocytes. Here, we demonstrate the efficacy of the combination therapy in a murine model of multiple myeloma in syngeneic immunocompetent mice. The success in the treatment of this disseminated disease demonstrates the potentiation of the injected T-lymphocytes effectiveness after α-RIT and indicates that the immune system is stimulated. These results suggest that the two treatments work synergistically for tumor destruction and for the establishment of an immune environment, which leads to the elimination of multiple myeloma in our model. This preclinical study highlights the feasibility and relevance of combining these two strategies and thus opens the possibility for its clinical application.