Biologie de l'interleukine-34 et rôle dans la pathogenèse de l'ostéosarcome

Biology of interleukin-34 and role in the pathogenesis of osteosarcoma

• Auteur / Autrice : Aude Ségaliny
• Direction : Dominique Heymann
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie, médecine et santé. Biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Soutenance en 2014
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers (2008-2021)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Nantes Université. Pôle SantéUFR Médecine et Techniques Médicales (Nantes)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Syndécane-1

Cytokines

Interleukines

Récepteur du facteur de stimulation des colonies de macrophages

Ostéosarcome

Résumé

Surexprimé dans de nombreux cancers, le M-CSF se révèle être facteur de mauvais pronostic, et favorise l'initiation, la croissance et la dissémination tumorale. En 2008, une nouvelle cytokine, l'IL-34, a été identifiée comme facteur de survie monocytaire et de différenciation macrophagique/ostéoclastique, pouvant ainsi se substituer au M-CSF. Son implication a également été décrite dans certaines pathologies osseuses comme les tumeurs à cellules géantes, la polyarthrite rhumatoïde ou les maladies parodontales. Néanmoins, le rôle de l'IL-34 dans l'ostéosarcome n'a à ce jour jamais été décrit. Par ailleurs, ces cytokines « jumelles » homodimériques sont en compétition sur un récepteur commun, le M-CSFR, bien qu'un autre récepteur à l'IL-34 ait récemment été identifié. Ces travaux se sont donc intéressés aux interrelations fonctionnelles entre le M-CSF, l'IL-34 et le M-CSFR. Tout d'abord, nous avons pu montrer que l'IL-34 était exprimée dans les tumeurs de patients atteints d'ostéosarcome, et que la cytokine favorisait la progression tumorale et le développement métastatique in vivo dans un modèle murin d'ostéosarcome, via l'angiogenèse et le recrutement de macrophages tumoraux. Ensuite, nous avons mis en évidence avec des études plus fondamentales l'existence d'une autre chaîne réceptrice pour l'IL-34, le syndécan-1, capable de moduler l'activation du M-CSFR induite par l'IL-34. Pour finir, l'IL-34 est capable de former une cytokine hétéromérique fonctionnelle avec sa jumelle, le M-CSF. En conclusion, la biologie de l'IL-34 est très complexe et met en jeu différents acteurs moléculaires qu'il faudra prendre en compte pour le développement de futures thérapies.

M-CSF is highly expressed in several cancers and is often associated with a bad prognosis, as its expression correlates with increased tumor initiation, growth and metastasis. Discovered in 2008, IL-34 is a challenging cytokine that regulates, like M-CSF, the survival, proliferation and differentiation of mononuclear phagocytes. Furthermore, IL-34 is involved in some bone diseases such as giant-cell tumour of bone, rheumatoid arthritis or periodontitis. However, IL-34 role in osteosarcoma has never been described. Besides, the “twin” cytokines are homodimers known to bind to the M-CSFR in a competitive manner, even another receptor was identified more recently for IL-34. The aim of the present work was also to study the functional relationships of these cytokines and to look for an alternative binding for IL-34. First, we demonstrated that IL-34 was expressed in tumours of patients who suffered from osteosarcoma. In addition, IL-34 promoted tumour growth and metastasis through angiogenesis development and macrophages recruitment in tumour microenvironment in an in vivo murine model of osteosarcoma. In a second part, this work evidenced novel and original functional mechanisms in the M-CSF/IL-34/M-CSFR triad. Indeed, IL-34 is able to bind to syndecan-1, thereby modulating the M-CSFR activation. In addition, IL-34 and M-CSF are able to form a new heteromeric cytokine, biologically active. To conclude, these functional interactions and new partners should be further analyzed in pathophysiological contexts and should be taken into account in new treatments development.