Synthèse de mimes de mycolactones pour l’étude mécanistique de l’ulcère de Buruli

Synthesis of mycolactone mimetics for the mechanistic study of Buruli ulcer

• Auteur / Autrice : Cédric Tresse
• Direction : Nicolas Blanchard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 29/09/2014
• Etablissement(s) : Mulhouse
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale pluridisciplinaire Jean-Henri Lambert, ED 494 (Mulhouse)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Chimie Organique et Bioorganique / LCOB

Mots clés

Mots clés contrôlés

Ulcère de Buruli

Organocatalyse

Synthèse asymétrique

Chimie organique

Mots clés libres

Chimie organique

Synthèse asymétrique

Organocatalyse

Chimie du fluor

Etude relations structure-activité

Etude d'interactions protéine-ligands

Synthèse d'analogues de produits naturels

Organic chemistry

Asymmetric synthesis

Organocatalysis

Fluorine chemistry

Study of structure-activity relationships

Study of protein-ligand interactions

Similar synthesis of natural products

Résumé

Ce projet de recherche se focalise sur les infections par mycobacterium ulcerans (maladie de l’ulcère de Buruli), une maladie de la peau dévastatrice caractérisée par la formation de lésions nécrotiques progressives et l’absence d’une réponse inflammatoire. Bien que négligée, cette infection est la troisième maladie mycobactérienne la plus répandue après la tuberculose et la lèpre et des cas sont rapportés dans plus de 30 pays à travers le monde. Mycobacterium ulcerans sécrète une toxine polycétidique complexe, appelée mycolactone A/B, qui est directement responsable des effets pathogènes de la maladie. Depuis sa découverte, les propriétés biologiques inhabituelles de la mycolactone A/B ont suscité de nombreux efforts de recherche dans différents domaines. Dans ce contexte, ce projet s’intéresse à l’élucidation du mécanisme d’action des mycolactones en utilisant la synthèse totale comme outil principal. Dans cette optique, notre équipe a mis en place une voie de synthèse permettant un accès facile et robuste à différents mimes de mycolactone. L’utilisation de cette méthode a conduit à la préparation de 13 mimes de la toxine au cours de cette thèse. D’autre part notre équipe s’intéresse également à la préparation de mimes possédant un ou plusieurs atomes de fluor. Ces derniers présentent un intérêt particulier pour améliorer la compréhension des interactions ayant lieu entre la toxine et sa cible cellulaire. Les travaux réalisés autours de la synthèse de mycolactones fluorés ont conduit à la mise au point d’une méthode générale et simple pour introduire un groupe trifluorométhyle sur un alcyne terminal, permettant ainsi des modulations inédites de la structure de la toxine.

This research project focuses on mycobacterium ulcerans infection (Buruli ulcer disease), a severe skin disease characterized by the formation of progressive necrotic lesions and the lack of an acute inflammatory response. Although neglected, this infection is the third most common mycobacteriosis after Mycobacterium tuberculosis and Mycobacterium leprae, and cases are reported in more than 30 countries worldwide. Mycobacterium ulcerans secretes a complex polyketidic macrolide, called mycolactone A/B, which is directly involved in the biological effects of the disease. Since its discovery, the unusual biology triggered by this toxin has spurred research efforts. In this context, this research project aims at a better understanding of mycolactone A/B molecular interactions by using total synthesis as main tool. To this end, our research team has developed an efficient synthetic pathway allowing the preparation of different mimetics of the toxin. This synthesis has been used to prepare thirteen new mycolactone mimetics during this thesis. Moreover our team has also been interested in the synthesis of fluorinated mycolactone analogs. Such fluorinated mycolactones are of great interest to improve the interactions that occur between the toxin and its biological binding site. Work in this field led to the development of a simple and general method to introduce a trifluoromethyl group onto a terminal alkyne, allowing novel modulation of the structure of the toxin.