La théanine et ses dérivés : synthèse stéréosélective et évaluation biologique sur la synapse glutamatergique.

Theanine and its derivatives : stereoselective synthesis and biological evaluation in glutamatergic synapse.

• Auteur / Autrice : Fatiha Sebih
• Direction : Valérie Rolland, Salima Bellahouel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Ingénierie moléculaire
• Date : Soutenance le 26/10/2014
• Etablissement(s) : Montpellier 2 en cotutelle avec Université Oran 1 (Algérie)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences Chimiques Balard (Montpellier ; 2003-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des Biomolécules Max Mousseron (Montpellier)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Valérie Rolland, Salima Bellahouel, Belgacem Legseir, Thierry Gefflaut, Okacha Yebdri, Hadj Benhaoua
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Belgacem Legseir, Thierry Gefflaut

Mots clés

Mots clés contrôlés

Teneur en acides aminés

Thé vert

Système nerveux central

Glutamate (ion)

Récepteurs NMDA

Mots clés libres

Théanine

Récepteurs NMDA

Glutamate

Système nerveux central

Theanine

NMDA receptors

Glutamate

Central nervous system

Résumé

La L-Théanine (L-5-N-éthylglutamine) est un acide aminé présent dans le thé vert et qui a une structure similaire à celle de l'acide glutamique, le neurotransmetteur majoritaire du système nerveux central, SNC. La L-théanine possède la capacité de traverser la barrière hémato-encéphalique en plus de ses nombreuses activités physiologiques et pharmacologiques, anxiolytique et relaxante. La théanine et ses dérivés sont donc considérés comme des outils indispensables pour la compréhension de la synapse glutamatergique plus précisément. Nous avons synthétisé la théanine énantiomériquement pure (L et D). Nous avons développé deux nouvelles méthodes de synthèse de la théanine optiquement pure. Ensuite, nous avons décrit la préparation des dérivés 5-N-alkylés de la théanine et les dipeptides -glutamique en tant qu'analogues 5-N-substitués de la théanine. Dans le but d'élargir l'éventail d'applications de la Théanine ayant un intérêt biologique, nous avons synthétisé des dipeptides contenant la Théanine. Nous présentons également un accès aux dérivés 4-arylés de la théanine, via une alkylation régio et stéréosélective de l'acide pyroglutamique jamais décrit dans la littérature. L'analyse rigoureuse des intermédiaires réactionnels et des produits finaux par les RX, la RMN 1H à 600 MHZ et l'HRMS a prouvé l'obtention d'un seul diastéréoisomère (2S, 4R)-4-aryle théanineLes résultats des tests biologiques, utilisant la technique de l'imagerie calcique, montrent que les deux énantiomères L et D de la théanine possède un effet agoniste vis-à-vis les récepteurs NMDA et que cet effet est beaucoup plus important dans le cas de l'énantiomère (D). Parmi les analogues 5-N-alkylés de la théanine ayant un effet agoniste spécifique des récepteurs NMDA, la 5-N-Propyl-Gln (L et D) montre une activité en tant qu'agoniste beaucoup plus importante que la théanine même (naturelle ou synthétique) et aucun effet n'a été observé sur les récepteurs AMPA et métabotropiques. La L-théanine et ses dérivés pourraient donc être des structures intéressantes pour développer de nouveaux outils pharmacologiques nécessaires à l'étude des récepteurs glutamatergiques (métabotropiques et/ ou ionotropiques).

L-Theanine (5-N-L-ethylglutamine) which is an amino acid found in green tea, it has a structure similar to that of glutamic acid. L-theanine has the ability to cross the blood-brain barrier in addition to its physiological and pharmacological activities.Given the importance of this molecule as essential for the investigation of physiological roles of CNS tools, we synthesized the enantiomerically pure theanine (L and D). A serie of 5-N-substituted theanine were also synthesized. In order to broaden the range of applications of theanine, we synthesized dipeptides containing Theanine for the purpose of obtaining products that have biological significance. The regio and stereoselectively synthesized analogs of L-theanine in the 4-position substituted with an aryl group has been developed to be tested at the level of glutamate receptors.The results of biological tests, using calcium imaging technique, show that theanine with its two enantiomers (D and L) has an agonistic effect vis-à-vis the NMDA receptors and that this effect was much greater with the enantiomer (D). Among the 5-N-alkylated analogs of theanine which they had only an agonistic effect on the NMDA receptor, 5-N-Propyl-Gln (L and D) has activity as an agonist much larger than the theanine and no effects were scored on AMPA receptors and metabotropic. L-theanine and its derivatives could be interesting structures to develop new pharmacological tools to study glutamate receptors (metabotropic and / or ionotropic).