Thèse soutenue

Synthèse d’oligomères de mimes contraints de dipeptides pour la vectorisation intracellulaire de molécules bioactives

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Auteur / Autrice : Vincent Martin
Direction : Muriel Amblard
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Ingénierie moléculaire
Date : Soutenance le 19/12/2014
Etablissement(s) : Montpellier 2
Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences Chimiques Balard (Montpellier ; 2003-2014)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des Biomolécules Max Mousseron (Montpellier) - Institut des Biomolécules Max Mousseron [Pôle Chimie Balard] / IBMM
Jury : Examinateurs / Examinatrices : Muriel Amblard, Steven Ballet, Nadia Patino, Jean Martinez, Rébecca Déprez-Poulain
Rapporteurs / Rapporteuses : Steven Ballet, Nadia Patino

Résumé

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La synthèse d'une nouvelle famille d'oligomères de motifs contraints de dipeptides est décrite dans ce manuscrit. Les monomères utilisés sont des motifs 3(S)-amino-5-carbonylméthyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one (DBT), acide 2-aminométhyl-phényl-acétique (AMPA) et α-amino γ-lactames. La structure secondaire de ces édifices a été étudiée par spectroscopies RMN, IR, CD et RX. Nous avons montré tout d'abord que les oligomères de DBT sont capables d'adopter des structures stables et définies en ruban. En se basant sur ces structures, nous avons conçu de nouveaux systèmes beaucoup plus versatiles qui permettent de répartir diverses fonctions (basiques, acides, aromatiques) de part et d'autre de l'axe du ruban. Une stratégie de synthèse originale a été développée à cet effet. Elle consiste en la conversion directe de séquences peptidiques, incorporant des méthionines, en oligomères d'α-amino γ-lactames. Ils sont capables, au même titre que ceux de DBT, d'adopter des structures en ruban et de pénétrer dans les cellules. Enfin une étude in vivo chez la souris a montré le fort potentiel anti-tumoral d'un bioconjugué associant des oligomères d'AMPA à un inhibiteur de la Cathepsine D, enzyme lysosomale surexprimée et sécrétée par de nombreuses tumeurs solides.