Thèse soutenue

Régulation de l'expression du gène Igf2 : nouveaux promoteurs et implication de longs ARN non-codants
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Auteur / Autrice : Van Giang Tran
Direction : Thierry ForneGuy Cathala
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie Santé
Date : Soutenance le 30/06/2014
Etablissement(s) : Montpellier 2
Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; ....-2014)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier
Jury : Examinateurs / Examinatrices : Thierry Forne, Guy Cathala, Philippe Arnaud, Éric Adriaenssens, Luisa Dandolo, Georges Lutfalla
Rapporteurs / Rapporteuses : Philippe Arnaud, Éric Adriaenssens

Résumé

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L'expression du gène Igf2, qui est soumis à l'empreinte génomique parentale chez les mammifères, est hautement régulée au cours du développement embryonnaire et de la période périnatale grâce à divers mécanismes transcriptionnels et post-transcriptionnels. Ces mécanismes mettent à contribution de longs ARN non codants produits au sein même du locus, dont le plus connu est l'ARN H19. En utilisant une approche de complémentation génétique par un transgène H19 dans myoblastes H19 KO de souris, nous démontrons l'existence de plusieurs nouveaux promoteurs d'Igf2. L'un de ces promoteurs, qui est conservé chez l'homme, peut être activé par un ARN ectopique antisens d'H19 (lncARN 91H) en dépit d'une méthylation complète de la région de contrôle empreinte située en cis sur le même allèle. Nous montrons également que les lncARN 91H présentent une certaine spécificité tissulaire et que leur transcription peut être initiée à partir des séquences conservées CS4, CS5 et CS9 situées en aval du gène H19. Quant à l'ARN H19, qui est l'ARN non codant majeur du locus, il semble pouvoir réguler ses transcrits antisens dans les myoblastes H19 KO complémentés par le transgène H19, mais surtout il participe activement à la régulation post-transcriptionnelle du gène Igf2 chez la souris. Nous observons en effet qu'il favorise la coupure endoribonucléolytique de l'ARN Igf2 par un mécanisme qui reste à découvrir. Enfin, nous mettons en évidence l'existence d'un l'arrêt de l'élongation de la transcription du gène d'Igf2, pour lequel nous proposons un modèle de régulation faisant intervenir un autre long ARN non codant du locus: le lncARN PIHit. Au-delà des mécanismes qui restent à explorer, nos résultats renforcent l'idée que la structure tridimensionnelle de la chromatine participe à la régulation de l'expression des gènes chez les mammifères.