Rôle des adipocytes dans la résistance des cellules de cancer du sein à la cytotoxicité cellulaire dépendante de l'anticorps (ADCC) médiée par le trastuzumab

Roles of adipocytes in the resistance of breast cancer to trastuzumab-mediated antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC)

• Auteur / Autrice : Minh Ngoc Duong
• Direction : Charles Dumontet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Cancérologie
• Date : Soutenance le 22/04/2014
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon ; 1999-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon
• Jury : Président / Présidente : Daniel Olive
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Daniel Olive, Marie-Christine Rio, Francesco Bertolini

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tissu adipeux

Adipocytes

Trastuzumab

Cancer du sein

Mots clés libres

Cancer du sein

Trastuzumab

Adipocytes

GDF15

ADCC

Breast cancer

Trastuzumab

Adipocytes

GDF15

ADCC

Résumé

Le trastuzumab est un anticorps monoclonal déjà utilisé dans le traitement du cancer du sein sur-exprimant la protéine HER2. Malgré son efficacité, la résistance est souvent apparue. Ici, nous avons étudié l'impact des cellules adipocytaires sur la cytotoxicité cellulaire dépendante de l'anticorps (ADCC), une des mécanismes d'action principaux du trastuzumab. Nous avons trouvé que les adipocytes, ainsi que les pré- adipocytes, inhibent l'ADCC médié par le trastuzumab. Nous avons montré que les factors dérivées d'adipocytes, comme des protéines ou des exosomes, causent l'inhibition d'ADCC. Aucune séquestration ou dégradation de l'anticorps a été observée. Des analyses phénotypiques n'ont pas révélé de modification des récepteurs des cellules NK, ni du niveau de HER2 sur les cellules cancéreuses en présence d'adipocytes. La pré-incubation des cellules cancéreuses avec le surnageant des adipocytes réduit la sensitivité tumorale à l'ADCC. Nous avons trouvé que le factor de croissance et de différenciation GDFI5 est rapidement induit dans les cellules cancéreuses exposées au surnageant d'adipocytes. Une diminution de l'expression de GDFI5 par les siRNA réverse l'inhibition d'ADCC induite par les adipocytes. En conclusion, nous avons démontré que les adipocytes jouent un rôle dans la résistance des cellules de cancer du sein à l'ADCC médié par le trastuzumab, et nous suggérons que cibler GDFI5 ou l'interaction entre les adipocytes et les cellules cancéreuses pourrait sensibiliser les cellules cancéreuses au traitement par l'anticorps monoclonal

Trastuzumab is a monoclonal antibody already approved in the treatment of HER2-expressing breast cancer. Despite its efficacy, resistance often occurs. Here, we investigated the impact of adipocytes on antibody dependent cellular cytotoxicity (ADCC), one of the main mechanisms of action of trastuzumab. We found that adipocytes, as well as preadipocytes, inhibited trastuzumab-mediated ADCC. We showed that adipocyte-derived factors, likely proteins or exosomes, mediated the inhibition of ADCC. No titration or degradation of the antibody was detected. Analysis of cell phenotype did not reveal any modification of NK cell receptors, nor of HER2 levels on cancer cells in the presence of adipocytes. Pre-incubation of cancer cells with adipocyte-conditioned medium reduced sensitivity of cancer cells to ADCC. We found that growth differentiation factor l5 (GDFl5) was rapidly induced in cancer cells exposed to adipocyte-conditioned medium. Down-regulation of GDFl5 by siRNA reversed the adipocyte-induced inhibition of ADCC. In conclusion, we demonstrated that adipocytes play a role in the resistance of breast cancer to trastuzumab-mediated ADCC, and suggested that targeting GDFl5 or the crosstalk between adipocytes and cancer cells may sensitize cancer cells to monoclonal antibody treatment