Thèse soutenue

Caractérisation de produits d'immunothérapie ciblant l’infection chronique par le virus de l’hépatite B

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Auteur / Autrice : Houda Boukhebza
Direction : Geneviève InchauspéPerrine Martin
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Immunothérapie des maladies infectieuses
Date : Soutenance le 04/02/2014
Etablissement(s) : Lyon 1
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Transgène
Jury : Président / Présidente : Fabien Zoulim
Examinateurs / Examinatrices : Marie-Louise Michel
Rapporteurs / Rapporteuses : Stéphane Paul, Vincent Leroy

Mots clés

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Résumé

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L'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB) touche 400 millions de personnes dans le monde et conduit à 1 million de décès par an des suites de complications hépatiques. Les traitements actuels permettent de freiner la progression de la maladie mais ne guérissent les patients que dans de très rares cas (3-5%). Le besoin médical pour de nouvelles thérapies est fort et les approches de type immunothérapie semblent aujourd'hui prometteuses dans cette pathologie où des corrélats immunitaires de résolution sont établis. Le but de cette thèse a été l'étude approfondie de candidats d'immunothérapie basés sur un vecteur adénovirus de sérotype 5 humain non réplicatif codant pour plusieurs antigènes du VHB. Des études in vitro et dans un modèle murin, ont montré la capacité : 1/ des antigènes du VHB codés par certains candidats a formé des VLP (microscopie électronique) 2/ des candidats à induire un recrutement de cellules immunitaires sur le site d'injection après administration par voie sous-cutanée. Des études in vivo utilisant un candidat prototype ont visé à caractériser les réponses immunitaires induites et à étudier l'impact de schémas d'immunisation atypiques, tels que ceux qui pourraient être utilisés en clinique. Elles ont montré la capacité du prototype, qu'il soit injecté une ou de multiples fois, à induire des réponses T CD8+ spécifiques du VHB, fortes, multispécifiques et maintenues dans le temps dans des modèles murins naïfs ou tolérants pour le VHB. Les administrations multiples n'ont pas conduit à une augmentation de la proportion de cellules T spécifiques du VHB exprimant des molécules d'inhibition, de type PD1