Identification des cibles moléculaires des composés de la famille des glycosides cardiaques

Identification of novel anti-cancer targets of cardiac glycosides

• Auteur / Autrice : Florian Muller
• Direction : Marc Diederich, Claudia Cerella
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 02/12/2014
• Etablissement(s) : Université de Lorraine
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale BioSE - Biologie, Santé, Environnement
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Biologie Moléculaire et Cellulaire du Cancer (Luxembourg)
• Jury : Président / Présidente : Stéphane Flament
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Carine Michiels, Athanase Visvikis
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Robert Kiss, Alessandra Kupper Cardozo

Mots clés

Mots clés contrôlés

Récepteurs

Glucosides cardiotoniques

Cancer

Apoptose

Hétérosides

Mots clés libres

Glycosides cardiaques

UNBS1450

Mcl-1

Apoptose

Cancer

Cardiac glycosides

UNBS1450

Mcl-1

Apoptosis

Cancer

Résumé

Les glycosides cardiaques (GCs) utilisés en clinique contre les maladies cardiaques sont des inhibiteurs de la pompe sodium-potassium-ATPase. Récemment il a été montré que ces composés ont un effet anti-cancéreux. Nous avons étudié les effets de l’UNBS1450, un GC modifié partiellement extrait de la plante Calotropis procera. Nous avons analysé ses effets sur une protéine responsable de la résistance aux traitements anti-cancéreux : Mcl-1. L’UNBS1450 diminue son expression dans différents types de cancer à des concentrations très faibles. Cette modulation est capitale pour l’induction de la mort cellulaire. De plus, l’UNBS1450 diminue l’expression d’une protéine importante dans la prolifération cellulaire : c-Myc, cette modulation intervient dans les mêmes conditions, que celles qui permettent la diminution de Mcl-1. Nous avons observé que l’UNBS1450 est actif dans les cancers du sein, en bloquant le cycle cellulaire et la prolifération. Dans cette étude, nous avons montré que l’UNBS1450 et les CGs en général, d’une part induisent la mort cellulaire en diminuant l’expression de Mcl-1, et d’autre part affecte la prolifération cellulaire en modulant c-Myc

Cardiac glycosides (CGs) are used in clinics to treat heart diseases. They inhibit the sodium-potassium-ATPase. Recently, anti-cancers activities have been ascribed to these compounds. In this study, we investigated the anti-cancer effects of UNBS1450, a compound partially modified from a CG extracted from the plant Calotropis procera. We analyzed its activities against a protein responsible for the chemoresistance of cancer cells: Mcl-1. We found that UNBS1450 decreases the levels of Mcl-1 in many forms of cancer, at very low concentrations. This modulation is important to induce cancer cell death and is common to other CGs. Furthermore, UNBS1450 also decreases the intracellular levels of another protein important for the cancer cell proliferation: c-Myc. This modulation takes place in the same conditions determining Mcl-1 decrease. Finally, we found UNBS1450 active on breast cancer, by blocking the cell cycle and proliferation of the breast cancer cells. In this study, we have shown that UNBS1450 and CGs in general induce cell death by decreasing the expression of Mcl-1 protein and affect cell proliferation with the concomitant decrease of c-Myc protein