Impact des ligands de PPARs, et leurs dérivés, sur les cellules cancéreuses coliques humaines : modifications des statuts redox et glycolytique
Auteur / Autrice : | Sophie Huber-Villaume |
Direction : | Patrick Chaimbault, Hervé Schohn |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Sciences de la vie et de la santé |
Date : | Soutenance le 25/11/2014 |
Etablissement(s) : | Université de Lorraine |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale BioSE - Biologie, Santé, Environnement |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Laboratoire de chimie et physique - Approche multiéchelle des milieux complexes (2012-.... ; Metz) |
Jury : | Président / Présidente : Pierre Leroy |
Examinateurs / Examinatrices : Stéphanie Hesse, Tony Heurtaux, Benoît Maunit | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Thierry Fournier, Jean Noël Freund |
Mots clés
Résumé
La Pioglitazone appartient à la famille des thiazolidinédiones et le Fénofibrate à la famille des fibrates. Ces molécules sont, respectivement, des agonistes synthétiques du récepteur activable par les proliférateurs de peroxysomes γ (PPARγ) et PPARα, membres de la famille des récepteurs nucléaires aux hormones. Le traitement de cellules cancéreuses humaines par ces molécules limite la croissance et peut induire leur apoptose. Cependant, l’impact de ces traitements sur les cellules cancéreuses est en partie dû à une action indépendante de l’activation du récepteur et met en cause la génération d'un stress oxydant. Au cours de ces travaux, un analogue de la Pioglitazone, la ΔPioglitazone, qui ne permet pas l’activation de PPARγ, a été synthétisé. Les effets de ces molécules ont été testés sur deux lignées cellulaires établies à partir de cancer colique, HT29 et HCT116. Ces traitements limitent la croissance des cellules cancéreuses sans induire de processus apoptotique. La production d’espèces réactives est responsable d’une diminution du contenu en glutathion intracellulaire. Le stress oxydant généré suite au traitement par la Pioglitazone et la ΔPioglitazone induit l’activation de la voie de signalisation antioxydante Nrf2/Keap1 et l’expression de ses gènes-cibles HO-1 et NQO1. En revanche, bien qu’il induise la production d’un stress oxydant, le Fénofibrate n’entraîne aucune activation de cette voie. De plus, ces trois composés sont responsables d’une modification du métabolisme cellulaire en faveur de la glycolyse. Parallèlement, l’impact de dérivés 4-thiazolidinones, analogues des thiazolidinédione, synthétisés au laboratoire, a été testé. L’effet de ces molécules a été évalué sur la survie cellulaire et le statut redox des cellules HT29. Plusieurs composés présentent une activité antiproliférative et sont capables de générer un stress oxydant sans activer la voie Nrf2/Keap1