Nouvelles méthodologies de synthèse de thiénofuranes et thiénopyrimidinones fonctionnalisés : précurseurs dans la conception de composés à potentiel inhibiteur du VEGFR-2

New synthetic methodologies leading to functionalized thienopyrimidinones and thienofurans : building blocks for the design of potent inhibitors of VEGFR-2

• Auteur / Autrice : Charlène Gadais
• Direction : Gilbert Kirsch, Stéphanie Hesse
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 19/06/2014
• Etablissement(s) : Université de Lorraine
• Ecole(s) doctorale(s) : SESAMES - Ecole Doctorale Lorraine de Chimie et Physique Moléculaires
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Structures et réactivité des systèmes moléculaires complexes (Nancy)
• Jury : Président / Présidente : Patrick Pale
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Patrick Depreux, Stéphane Gérard

Mots clés

Mots clés contrôlés

Inhibiteurs de l'angiogenèse

Dissertations universitaires

Pyrimidinones

Néovascularisation

Synthèse (chimie)

Composés hétérocycliques

Furanes

Mots clés libres

Thiénopyrimidinones

Thiénofuranes

VEGFR-2

Synthèse hétérocyclique

Thiénopyrimidinones

Thienofurans

VEGFR-2

Heterocyclic synthesis

Résumé

Les thiénopyrimidinones et les thiénofuranes sont considérés comme des structures prometteuses dans le design de molécules bioactives, notamment des composés anti-angiogéniques. L'angiogenèse pathologique est l'un des évènements majeurs dans le développement tumoral. Une des stratégies thérapeutiques étudiée repose donc sur la conception de petites molécules organiques susceptibles d'inhiber l'activité tyrosine kinase du récepteur VEGFR-2, un des acteurs clé du processus angiogénique. Dans ce contexte, nos travaux ont essentiellement porté sur la synthèse d'une nouvelle série de thiénopyrimidinones et thiénofuranes fonctionnalisés à potentiel inhibiteur du VEGFR-2. Pour chacune des nouvelles structures, nous avons étudié, par 3D-QSAR, l'influence sur le potentiel biologique de différentes modulations structurelles (fonctionnalisations et isomérie du noyau central, et structure d’une chaîne latérale). Puis, plusieurs stratégies de synthèse ont été élaborées et discutées afin de pouvoir préparer les molécules cibles. Pour accéder sélectivement à l'un des isomères du thiénofurane, nous avons mis au point une méthode de synthèse chimiosélective à partir de thiophènes 3-O-alkylés judicieusement fonctionnalisés. Ces composés peuvent ensuite être fonctionnalisés pour accéder aux molécules cibles. Parallèlement, la synthèse des thiéno[2,3-d]pyrimidinones a été abordée selon deux stratégies complémentaires : une voie de synthèse convergente permettant d'articuler autour du noyau central les modulations envisagées pour les cibles en série azotée (hétéroatome de jonction), et une voie de synthèse linéaire plus adéquate à la modulation des cibles en séries oxygénée et soufrée

As bioisosteres of quinazolinones and benzofuranes respectively, thienopyrimidinones and thienofuranes can be envisioned as promising precursors for the design of potential bioactive compounds, especially anti-angiogenic molecules. Tumoral angiogenesis plays an important role in the tumor growth and metastasis of cancer. Therefore, one of the most studied anti-cancer strategies implies the design of small kinase inhibitors, targeting more specifically VEGFR-2 (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2), which is considered as key component in the angiogenic process. In this context, our work has essentially focused on the synthesis of new series of thienopyrimidinone and thienofuran derivatives with potential inhibitory activity of VEGFR-2. For each of the designed structures, we have first studied, by 3D-QSAR, the influence of various modulations of the heterocyclic core (including substitution and isomery of the core, nature of the extending chain) on the predicted activity. Then, we have elaborated several synthetic pathways allowing access to the targeted compounds. Selective synthesis of a choosen thienofuran isomer has been performed through a chemoselective methodology starting from wisely functionalized 3-O-alkylated thiophenes. These molecules could be then further functionalized to access to final compounds. Simultaneously, synthesis of thieno[2,3-d]pyrimidinone derivatives has been carried out according to two strategies : a convergent pathway allowed a direct introduction of some of the envisioned modulations on the central core in nitrogen series (linking heteroatom), while a linear pathway has ensured the desired modulations on oxygen and sulfur series