Caractérisation moléculaire et fonctionnelle d'une nouvelle translocation t(3;13)(q22;13) dans le cadre d'une hémopathie mixte lymphoïde/myéloïde

A translocation t(3;13)(q13;q12) fuses FLT3 to a novel partner gene, GOLGB1, in a myeloid/lymphoid neoplasm with eosinophilia

• Auteur / Autrice : Estelle Troadec
• Direction : Nathalie Gachard, Jean Feuillard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine. Immunologie
• Date : Soutenance en 2014
• Etablissement(s) : Limoges

Mots clés

Mots clés contrôlés

Éosinophilie

Tyrosine kinases

Syndrome myéloprolifératif

Tumeurs

Résumé

Dans la classification OMS 2008 des hémopathies malignes, parmi les syndromes myéloprolifératifs, il existe maintenant la catégorie des néoplasies lymphoïdes et myéloïdes avec éosinophilie et réarrangement de PDGFRA, PDGFRB ou FGFR1. Le groupe impliquant FGFR1 a la particularité clinique d’associer souvent une néoplasie myéloïde avec éosinophilie à un lymphome de haut grade (le plus fréquent de phénotype T). FLT3, un récepteur à tyrosine kinase RTK de classe III, est très souvent muté dans les leucémies aigües myéloblastiques mais peu impliqué dans des réarrangements de type translocation. Nous rapportons ici un cas de néoplasie myéloïde/lymphoïde avec éosinophilie associée à une nouvelle translocation, la t(3;13)(q13;q12). Nous avons montré l’implication de FLT3 et GOLGB1 dans ce remaniement puis l’existence d’un transcrit de fusion GOLGB1-FLT3 à partir du mRNA des cellules tumorales. Nous avons détecté la protéine chimérique après clonage du cDNA et transfection dans le modèle cellulaire 32D de progéniteurs myéloïdes murins. Au niveau fonctionnel, nous avons mis en évidence l’activation constitutive de la tyrosine kinase chimérique puis des voies de signalisation de FLT3 comme la voie MAPK ou PI3K/AKT. Nous avons aussi prouvé l’autonomie des cellules 32D transfectées vis-à-vis de l’IL3 normalement indispensable à la multiplication des cellules 32D parentales. Ainsi nous avons caractérisé un nouveau partenaire de FLT3 dans une translocation encore jamais décrite et démontré les propriétés transformantes de la protéine de fusion résultante à partir d’un cas de néoplasie mixte myéloïde/lymphoïde avec éosinophilie.

Among the myeloproliferative neoplasms in the WHO 2008 classification, a new group of myeloid and lymphoid neoplasms with eosinophilia and PDGFRA, PDGFRB or FGFR1 rearrangement has been characterized. The FGFR1 rearrangement group often associates a myeloid neoplasm and eosinophilia with a high grade lymphoma (T-cell phenotype is the most frequent). FLT3, a class III receptor tyrosine kinase RTK, is often found mutated in acute myeloid leukemia (AML) but rearrangement of this gene is very rare. Here, we report the case of myeloid/lymphoid neoplasm and eosinophilia associate with a novel translocation : t(3;13)(q13;q12). We showed that FLT3 and GOLGB1 genes were involved in rearrangement as well as the presence of a GOLGB1-FLT3 fusion transcript in tumor cells. We detected a chimeric protein after fusion cDNA cloning and 32D cell transfection. We demonstrated the constitutive activation of chimeric tyrosine kinase and FLT3 downstream signaling pathways such MAPK or PI3K/AKT pathways. In addition, Giantin-FLT3 conferred IL-3 independence to 32 cells. In summary, we characterized a novel FLT3 partner for the translocation t(3;13)(q13;12) in a myeloid/lymphoid neoplasm with eosinophilia and demonstrated the transforming capacity of the resulting fusion protein.