Coopération de voies oncogéniques dans la lymphomagenèse B dépendante de MYC : rôle de NF-kB

Cooperation of oncogenic pathways in MYC-dependent B cell lymphomagenesis : role of NF-kappaB

• Auteur / Autrice : Amandine David
• Direction : Nathalie Faumont, Jean Feuillard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine. Immunologie
• Date : Soutenance en 2014
• Etablissement(s) : Limoges

Mots clés

Mots clés contrôlés

Virus d'Epstein-Barr

Lymphome diffus à grandes cellules B

Tumeur de Burkitt

Gène c-myc

Résumé

Lorsqu’il infecte les lymphocytes B, le virus d’Epstein-Barr (EBV) est en latence III correspondant à l’expression de l’ensemble des gènes viraux dont celui codant LMP1 qui active la voie NF-κB. L’EBV est associé à divers lymphomes dont le lymphome de Burkitt (LB). Le LB est un lymphome agressif caractérisé par la translocation et la surexpression du gène c-myc. Dans le LB, l’EBV exprime son programme de latence I sans expression de LMP1, ni activation de NF-κB. NF-κB peut être toxique dans les cellules de LB. C-Myc est aussi surexprimé dans les Lymphomes B diffus à grandes cellules (DLBCL), parmi lesquelles le sous-type ABC (cellule B activée) présente une activation constitutive de NF-κB. Ces situations différentes dans deux lymphomes distincts soulèvent la question de la compatibilité et/ou de la coopération entre c-Myc et NF-κB. L’objectif du travail est de tester si NF-κB coopère avec c-Myc dans le LB et les ABC-DLBCL. Dans le LB, nos résultats montrent que c- Myc réprime, grâce au facteur CTCF, les protéines de la latence-III de l’EBV pour aboutir à la latence I caractéristique de ce lymphome. Bien qu’au long terme c-Myc inhibe LMP1 et donc NF-κB, nous montrons que la coexistence de la latence-III avec c-Myc augmente la prolifération, la survie et le métabolisme des lymphocytes B. NF-κB joue un rôle majeur dans cet effet coopératif. L’utilisation du modèle murin λc-Myc confirme in vivo l’importance du signal NF-κB dans les étapes précoces du LB au travers de la stimulation du TLR9. Dans les ABC-DLBCL, nous montrons que l’activation continue du récepteur CD40, inducteur de NF-κB, en présence de la dérégulation de c-Myc est responsable in vivo de l’agressivité de ce lymphome. Bien que les histoires oncogéniques du LB et des ABC-DLBCL soient différentes, elles impliquent les mêmes voies oncogéniques (i. E. C-Myc et NF-κB via EBV, TLR9 ou CD40) et leur distinction tient probablement à la temporalité d’action de NF-κB : précoce et transitoire dans le LB et constitutif tout au long du processus transformant dans les ABC-DLBCL.