Conception, synthèse et évaluation pharmacologique d’antidépresseurs potentiels : ligands mixtes des récepteurs mélatoninergiques MT1/MT2 et des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2c

Design, synthesis and pharmacological evaluation of potential antidepressants : melatoninergic MT1/MT2 and serotoninergic 5-HT2c fas ligands

• Auteur / Autrice : Elodie Landagaray
• Direction : Saïd Yous
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences du médicament
• Date : Soutenance le 21/07/2014
• Etablissement(s) : Lille 2
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Lille ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Groupe de Recherche sur les formes Injectables et les Technologies Associées (Lille) - Institut de Chimie Pharmaceutique Albert Lespagnol

Mots clés

Mots clés contrôlés

Conception de médicament

Récepteur de la sérotonine de type 5-HT2C

Récepteur de la mélatonine de type MT1

Récepteur de la mélatonine de type MT2

Dépression

Dissertations universitaires

Mélatonine

Agomélatine

Dépression

Mélatonine

Mots clés libres

Dépression mélatonine

Récepteurs mélatoninergiques MT1 et MT2

Agromélatine

Récepteurs sérotoninergiques 5-HT2c

Bioisostérie

Modulation chimique

Drug design

Nonoaminergic neurotransmitters

Bioisosterism

Selective metatoninergic MT1/MT2

Résumé

La dépression est l’un des troubles mentaux les plus fréquents de nos jours. C’est une maladie liée en général à un déficit en neurotransmetteurs monoaminergiques (sérotonine, noradrénaline et dopamine). Les antidépresseurs actuels agissant via des mécanismes monoaminergiques présentent de nombreux effets secondaires et peuvent conduire à une accoutumance. L’une des approches impliquerait le ciblage des récepteurs mélatoninergiques afin de resynchroniser les rythmes circadiens qui sont perturbés dans certaines pathologies du système nerveux central, notamment la dépression. La conception de ligands non monoaminergiques et possédant des propriétés chronobiotiques constituerait une stratégie prometteuse.L’agomélatine (Valdoxan®) issue d’une collaboration entre le laboratoire de chimie thérapeutique (EA4481 - GRIIOT) et les laboratoires Servier est commercialisée depuis 2009 pour le traitement de la dépression majeure. Ce bioisoster naphtalénique de la mélatonine possède un mécanisme d’action innovant. Elle se distingue par ses propriétés agoniste non sélectif des récepteurs mélatoninergiques MT1 et MT2 et antagoniste des récepteurs 5-HT2c.L’objectif de ce travail réside dans la conception et la synthèse de nouveaux ligands successeurs de l’agomélatine présentant un profil pharmacologique et pharmacocinétique amélioré. Différentes pharmacomodulations ont été réalisées sur l’agomélatine. Les stratégies de «Drug Design» notamment le principe de bioisostérie ont été appliquées, nous permettant ainsi la synthèse de nouvelles familles de composés présentant des profils pharmacologiques intéressants.

Nowadays, depression related to a deficit in nonoaminergic neurotransmitters, is the most frequent mental illness. Available antidepressive drugs acting through monoamnergic mechanisms possess a lot of side effects and can lead to an addiction. One approach involves targeting melatoninergic receptors to resynchronize circadian rhythms, which are known to be perturbed in some pathology related to nervous central system as depression. So conception of non-monoaminergic ligands with chronobiotic properties would constitute a promising strategy.Agomelatine (Valdoxan®) a novel antidepressant developed by Servier and our laboratory (EA4481 - GRIIOT) was granted marketing authorization in 2009 for the treatment of major depressive disorder. This naphthalen analogous of melatonin possess an innovative mechanism. It acts as a non selective melatoninergic MT1/MT2 receptors agonist and a serotonin 5-HT2c receptor antagonist.The aim of this work is to design and synthesize new potential successors of agomelatine with an improved pharmacological and pharmacokinetic profile. Drug Design strategies such as bioisosterism were applied to allow the elaboration of new series of compounds with interesting pharmacological profiles.