Thèse soutenue

Identification de mécanismes moléculaires augmentant le potentiel thérapeutique des canaux calciques ORAI et des pompes SERCA

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Auteur / Autrice : Charlotte Dubois
Direction : Fabien Vanden Abeele
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Date : Soutenance le 04/12/2014
Etablissement(s) : Lille 1
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Lille)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : PHYCELL - Laboratoire de physiologie cellulaire

Résumé

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Le développement tumoral requiert des « caractéristiques » moléculaires bien identifiées. En ce qui concerne le cancer de la prostate, il est bien connu qu’il se caractérise par une grande hétérogénéité avec en particulier un nombre important de cellules en quiescence ce qui se traduit notamment par une prolifération certes aberrante mais très lente associé à une résistance à l’apoptose induite par des chimiothérapies. En conséquence, une meilleure connaissance des mécanismes moléculaires à l’origine du phénomène de résistance à l’apoptose et de la dérégulation de la prolifération est nécessaire. Dans ce contexte, nous avons mis en évidence le rôle déterminant des protéines ORAI1 et ORAI3 dans un remodelage de l’homéostasie calcique qui participe à l’émergence d’un phénotype cancéreux plus agressif. Nous avons découvert le mécanisme à l’origine de la formation d’un canal constitué des protéines ORAI1 et ORAI3 permis par : (1) la surexpression de la protéine ORAI3 et (2) des perturbations du microenvironnement tumoral au cours de la progression tumorale. En parallèle nous avons étudié les mécanismes d’action d’une nouvelle pro-drogue très prometteuse en cours d’évaluation clinique, le G-202® (Genspera, USA), et qui permet de cibler l’hétérogénéité tumorale. Nous avons mis en évidence un mécanisme de résistance au G-202® utilisé seul in vitro et in vivo sur des modèles murins (Brevet en cours de dépôt) et deuxièmement d’élaborer un nouveau type de thérapies combinées et ciblées augmentant considérablement l’efficacité de nombreux traitements chimiothérapeutiques actuels sur des cellules résistantes.