Fluoro-fonctionnalisation cupro-catalysée, directe et sélective de dérivés vinyliques et aromatiques enrichis en électrons

Copper-catalyzed, direct and selective fluoro-fonctionalization of electron-rich vinylic and aromatic derivatives

• Auteur / Autrice : Marie-Charlotte Belhomme
• Direction : Xavier Pannecoucke
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 07/11/2014
• Etablissement(s) : Rouen, INSA
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale normande de chimie (Caen)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Chimie organique, bioorganique : réactivité et analyse (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime ; 1996-....) - Chimie organique, bioorganique : réactivité et analyse (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime ; 1996-....)
• Jury : Président / Présidente : Laurent Joubert
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Xavier Pannecoucke, Laurent Joubert, Philippe Dauban, Nuno Monteiro, Philippe Gloanec, Thomas Poisson
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Philippe Dauban, Nuno Monteiro

Mots clés

Mots clés contrôlés

Catalyseurs au cuivre

Fluor

Chimie pharmaceutique

Mots clés libres

Fluoro-fonctionnalisation

Cupration

Ethoxycarbonyldifluorométhylation

Pharmaceutical chemistry

Fluor

Copper catalysts

Fluoro-functionalization

Ethoxycarbonyldifluoromethylation

Résumé

De par les propriétés uniques de l'atome de fluor, les molécules fluorées sont très appréciées dans la conception de nouvelles molécules biologiquement actives en chimie pharmaceutique et en agrochimie. Ainsi, de nombreuses études ont porté sur le développement de réactions de fluoro-fonctionnalisation performantes de Csp² et plus particulièrement sur l'introduction directe du groupement CF₃. Etonnamment, peu d'attention a été accordée à la fonctionnalisation directe de Csp² par le groupement CF₂CO₂Et alors que ce motif est très attractif du fait de son fort potentiel de post-fonctionnalisation. Aussi, nous décrivons dans ce manuscrit le développement d'une méthodologie originale pour l'introduction directe et sélective du groupement CF₂CO₂Et sur des dérivés vinyliques et aromatiques enrichis en électrons. Notre méthode, basée sur l'utilisation de catalyseurs au cuivre et de BrCF₂CO₂Et, qui est un réactif commercial, a été appliquée avec succès à un large panel de dérivés dihydropyraniques, glycosidiques, énamidiques, benzofuraniques et furaniques. De plus, les résultats préliminaires sur les dérivés de l'anisole et de l'aniline sont prometteurs. Cette méthodologie représente le premier exemple de réaction d'éthoxycarbonyldifluorométhylation directe et non radicalaire de Csp² et permettrait d'accéder aisément à des molécules originales à fort potentiel biologique. En outre, les études mécanistiques supportent un probable cycle catalytique de type Cu(D/Cu(III) pour cette réaction.

Due to the unique properties of the fluorine atom, fluorinated molecules are of great interest in the design of new biological active compounds in pharmaceutical and agrochemical fields. As a result, much synthetic efforts have been devoted to the development of efficient fluoro-functionalization reactions of Csp² and particularly to the direct introduction of the CF₃ group. Quite surprisingly, less attention has been paid to the direct introduction of the CF₂CO₂Et moiety on a Csp² whereas this scaffold is extremely appealing due to the huge possibility of post-functionalization. Thus, we report in this manuscript the development of an original methodology for the direct and selective introduction of the CF₂CO₂Et group onto electron-rich vinylic and aromatic compounds. Our process, based on the use of copper catalysts and the commercially available BrCF₂CO₂Et, was successfully applied to a broad range of dihydropyran, glycal, enamide, benzofuran and furan derivatives. In addition, preliminary results on anisole and aniline derivatives are quite promising. This methodology represents the first example of a radical free direct ethoxycarbonyldifluoromethylation of Csp² and affords an easy access to original fluorinated compounds with potent biological interest. Moreover, mechanistic studies support a plausible Cu(I)/Cu(III) catalytic cycle involved in this process.