Synthèse de nouveaux iminosucres et évaluation de leur activité inhibitrice de glycosidases

Synthesis of new iminosugar and evaluation of their inhibitory activity to glycosidase

• Auteur / Autrice : Julien Boisson
• Direction : Sandrine Py
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 18/12/2014
• Etablissement(s) : Grenoble
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Département de chimie moléculaire (Grenoble)
• Jury : Président / Présidente : Sylvain Cottaz
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Olivier Piva
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Jean-Bernard Behr, Alejandro Perez Luna

Mots clés

Mots clés contrôlés

Glycosidases

Chimie organique

Mots clés libres

Iminosucres

Nitrone

Chimie organique

Réaction de métathèse cyclisante

Inhibiteur

Activité biologique

Iminosugars

Nitrone

Organic chemistry

Ring closing metathesis

Inhibitor

Biological activity

Résumé

Le travail présenté dans ce manuscrit concerne la synthèse et une évaluation biologique de 10 nouveaux iminosucres. Les iminosucres sont une classe importante d'inhibiteurs de glycosidases (enzymes catalysant l'hydrolyse d'oligosaccharides), et l'activité inhibitrice de nos produits a été évaluée vis-à-vis d'un panel de 7 glycosidases différentes.Notre laboratoire a récemment décrit la préparation de cétonitrones cycliques polyalcoxylées à partir de cétoses tels que le D-fructose ou le L-sorbose (des sucres naturels abondants). Nous avons imaginé utiliser ces cétonitrones comme intermédiaires clés pour la synthèse de nouveaux iminosucres de structure originale, comportant un centre quaternaire en alpha de leur atome d'azote. Une partie de ce travail de thèse a consisté à améliorer la synthèse de ces cétonitrones, puis à trouver des conditions de C-vinylation diastéréosélective afin d'accéder sélectivement et efficacement à quatre pipéridines diastéréoisomères après réduction de la fonction N-hydroxylamine formée. La N-allylation de ces dernières a permis l'accès à des bis-alcénylpipéridines qui ont pu être aisément transformées en N-propylpipéridines,alpha-gem-disubstituées tétrahydroxylées après hydrogénation (des deux chaînes insaturées) et débenzylation.Les bis-alcénylpipéridines ont également été employées pour une réaction de métathèse cyclisante qui conduit au squelette indolizidine avec une double liaison en C1-C2. L'hydrogénation ou la dihydroxylation de cette double liaison, suivie par une étape de débenzylation a permis la synthèse d'indolizidines polyhydroxylées (tétra- et hexahydroxylées) inédites, substituées en jonction de cycle (position 8a). Un des composés synthétisés (une indolizidine) s'est révélé être un inhibiteur puissant et sélectif d'-glucosidases avec une concentration inhibitrice médiane de 52 nM (sur alpha-glucosidase de riz) et un mode d'inhibition peu répandu dans cette famille de molécules (inhibition non compétitive mixte).

This manuscript describes the synthesis and bioevaluation of 10 new iminosugars. Iminosugars are an important class of compounds, which can inhibit the activity of glycosidases (enzymes which catalyze oligosaccharide hydrolysis). The inhibitory activity of our products was assessed towards a panel of 7 glycosidases.Our laboratory has recently succeeded in the preparation of polyalkoxylated cyclic ketonitrones from ketoses such as D-fructose or L-sorbose (abundant natural sugars). Herein, we envisaged their utilization as precursors of new, structurally original iminosugars, bearing a quaternary center in of their nitrogen atom. We firstly improved the synthesis of these ketonitrones, and then we optimized conditions for their diastereoselective C-vinylation, in order to access selectively and efficiently four diastereoisomeric piperidines after reduction of the formed N-hydroxylamine function. The N-allylation of these piperidines gave access to the corresponding bis-alkenylpiperidines, which were readily transformed into ,alpha-gem-disubstituted tetrahydroxylated N-propylpiperidines after hydrogenation (of both unsaturated chains) and debenzylation.The bis-alkenylpiperidines were also engaged in a ring closing metathesis reaction, providing the indolizidine skeleton with a double bond in C1-C2. Hydrogenation or dihydroxylation of the latter, followed by a debenzylation step, produced original polyhydroxylated indolizidines (tetra- and hexahydroxylated), which are substituted at their ring junction (8a position). One of the synthesized compounds (an indolizidine) was found to be a highly potent and selective inhibitor of -glucosidases with a median inhibitory concentration of 52 nM (rice alpha-glucosidase) and an uncommon mode of inhibition for this class of molecules (mixed non-competitive inhibition).