Développement de vecteurs ciblants pour la détection et la thérapie des tumeurs

Development of targeting vectors for tumors' detection and therapy

• Auteur / Autrice : Anastassia Karageorgis
• Direction : Michel Sève
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biotechnologie
• Date : Soutenance le 21/01/2014
• Etablissement(s) : Grenoble
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Albert Bonniot (Grenoble ; 2007-2015)
• Jury : Président / Présidente : Stéphane Roux
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Christian Villiers, Jean-Luc Coll
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Olivier Chassande, Muriel Golzio

Mots clés

Mots clés contrôlés

Imagerie médicale

Thérapie moléculaire ciblée

Cancer -- Thérapeutique

Mots clés libres

Cancer

Thérapie ciblée

Imagerie

Cancer

Targeted therapy

Imaging

Résumé

La bonne prise en charge des tumeurs repose sur un diagnostic précoce et une thérapie ciblée efficace. Nousétudions dans ce projet trois outils théranostiques, différents par leur origine et par leurs caractéristiques, afin dedémontrer leur intérêt pour l’imagerie et la thérapie des tumeurs.Le premier est un outil biologique, les cellules souches mésenchymateuses humaines connues pour leur tropismenaturel pour les sites inflammatoires et/ou hypoxiques, qui devrait donc leur permettre d’atteindre les tumeurs.Le deuxième outil consiste en des nanoparticules fonctionnalisées ou non avec un ligand ciblant les cellulestumorales, délivrées sous forme de spray dans les poumons. Cette méthode présente l’avantage de développer unoutil peu invasif pouvant être administré chez un patient présentant un cancer du poumon disséminé.Le dernier est un outil synthétique, bien défini structurellement, synthétisable de manière reproductible, de petitetaille, qui, après une administration par voie systémique cible les cellules tumorales primaires ou métastasées.Mes travaux permettent de mettre en évidence que, bien que les cellules souches mésenchymateuses ne soientpas de bons vecteurs pour le diagnostic et pour véhiculer un agent vers la tumeur, elles permettent de normaliserla vascularisation tumorale et de réorganiser les flux sanguins au sein de la tumeur. Ceci présente un éventuelintérêt thérapeutique, bien que complexe à mettre en application, qui pourrait ouvrir la porte à un pré-traitement« normalisateur » de la vascularisation tumorale.L’étude sur les nanovecteurs aérosolisés montre qu’ils peuvent être utiles, non seulement pour le ciblage tumoralpassif mais également pour le ciblage actif lorsqu’ils sont greffés avec un anticorps monoclonal spécifique descellules tumorales puisqu’ils permettent de détecter des nodules tumoraux répartis dans les poumons. De plus, leCetuximab utilisé ici comme agent de ciblage acquiert des propriétés nouvelles lorsqu’il est présenté sur desnanoparticules et permettrait de diminuer la résistance des cellules tumorales au traitement.Enfin, la petite molécule synthsétique PoroCombo que nous développons à partir de nos travaux antérieurs sur levecteur RAFT-RGD semble être la plus appropriée des trois pour délivrer une drogue dans le cytoplasme descellules après injection par voie systémique. De plus, cette molécule présente une triple activité anti-tumoraleavec l’induction de la mort cellulaire ainsi qu’un effet anti-angiogénique et le possible déclenchement d’uneréaction immunitaire anti-tumorale.Les trois « biovecteurs » étudiés ouvrent la porte vers un grand nombre d’applications permettant d’améliorer laprise en charge des tumeurs.

A good tumor treatment relies on an early diagnosis and an efficient targeted therapy.Three theranostic tools are studied, each one having a different origin and different properties, in order to showtheir interest for tumor’s imaging and therapy.The first tool is a biologic one, human mesenchymal stem cells (MSC) having a natural tropism towardinflammatory and/or hypoxic sites, which should permit them to reach tumors.The second one is nanoparticles, functionnalized or not with an antibody targeting tumor cells, delivered by alung spray. By this method we develop a non-invasive tool to treat patients with a disseminated lung tumor.The last one is a synthetic small sized theranostic tool with a reproducible synthesis, which, after a systemicadministration, targets primary and metastatic tumor cells.By my work, I show that even if MSC are not good vectors for diagnosis and delivery of therapeutic agents tothe tumors’ sites, they normalize tumors’ vessels, improving blood flow inside the tumor. This property presentsa real therapeutic interest, by pre-treating tumors before using chemotherapy.The study of aerosolized nanovectors reveals their interest for passive tumor targeting and for an active onewhen grafted with a specific monoclonal antibody as they permit the detection of tumor nodules disseminated inthe lungs.More, the targeting agent Cetuximab acquires new properties when grafted on nanoparticles permitting todecrease tumor cells resistance to the treatment.Finally, the small synthetic molecule PoroCombo developed from our previous work on RAFT-RGD vectors,seems to be the most appropriated to deliver a molecule in the cell’s cytoplasm after a systemic administration.This molecule has three anti-tumor activities by inducing cell death, by inducing anti-angiogenic impact and bytriggering anti-tumor immune reaction.The three studied “biovectors” reveal large applications to improve tumors’ treatment.Key words: